Pilot-RCT för terapeutisk hypotermi plus neuromuskulär blockad hos COVID-19-patienter med ARDS (CHILL-pilot)

Bakgrund:

Trots de senaste framstegen inom stödjande vård för patienter med akut andnödsyndrom (ARDS) är dödligheten fortfarande >40 %. Feber förvärras och hypotermi mildrar djurmodeller av ALI och i små icke-randomiserade patienter med ARDS. Eftersom hypotermi minskar syreanvändningen så länge som frossa är blockerad, kan TH minska skador delvis genom att tillåta lägre nivåer av assisterad ventilation. TH utövar sannolikt ytterligare lungskyddande effekter genom att direkt modifiera temperaturberoende cellulära processer i endotel, epitel och leukocyter. Neuromuskulär blockad (NMB) är den ultimata behandlingen för att blockera frossa och används ofta hos patienter med ARDS för att underlätta ventilationshantering. Sedan den nyligen avslutade NHLBI PETAL ROSE-studien visade att NMB orsakade varken gav fördel eller skada hos patienter med måttlig till svår ARDS, har utredarna kombinerat TH med NMB för att minska frossa. En öppen studie av 8 ARDS-patienter visade att det var möjligt att studera TH + NMB hos patienter med måttlig till svår ARDS. Dessutom hade patienterna som behandlades med TH +NMB fler 28-dagars ventilatorfria dagar (VFDs), ICU-fria dagar (ICU-FDs) och större sjukhusöverlevnad (75 % mot 25 %; p = 0,027) än historiska kontroller med ARDS och NMB men utan TH. Inom gränserna för historiska jämförelser stödjer dessa resultat ytterligare studier av TH i ARDS. En av försvarsdepartementet finansierad fas IIb multicenterstudie av TH+NMB på patienter med måttlig till svår ARDS kommer att börja registreras under hösten 2020. Eftersom covid-19 har blivit den vanligaste orsaken till ARDS är det viktigt att förstå om patienter med covid-19-associerad ARDS kan inkluderas i multicenterstudien.

Studiens fokus: Vi kommer att genomföra en genomförbarhets- och säkerhets-RCT-pilot på en plats av TH+NMB under 48 timmar jämfört med vanlig temperaturhantering hos 20 patienter med COVID-19-associerad ARDS. Vi kommer också att analysera effektmarkörer för att avgöra om behandlingslängden (48 timmar) som ska användas i multicenterstudien är lämplig för patienter med COVID-19-associerad ARDS. Resultaten av denna pilot hjälper oss att bestämma om vi ska inkludera patienter med covid-19-associerad ARDS i vår planerade multicenterstudie av TH+NMB i ARDS av alla orsaker eller att genomföra en separat studie fokuserad på patienter med covid-19-associerad ARDS.

Primära och sekundära mål: Det primära målet är att utvärdera säkerheten och genomförbarheten av 48h TH+NMB-behandlingsprotokollet. Det sekundära målet är att jämföra TH+NMB och kontrollarmarna för effektmarkörer som ska användas i multicenterstudien.

Studiedesign: CHILL-försöket är en RCT med ett enda centrum.

Intervention: Studieinterventionen är TH till kärntemperatur 34°-35°C + NMB under 48 timmar. Patienter i TH+NMB-armen kommer att få djup sedering, kontinuerlig infusion av cisatracurium och mekanisk ventilation i minst 48 timmar. Beslut om övergång till oassisterad andning, extubation och överföring från ICU kommer att baseras på kriterier i CHILL-studieprotokollet.

TH+NMB: När sedering och NMB har bekräftats kommer TH till 34°-35°C att initieras med hjälp av ytkylning. Temperaturen kommer att mätas från en central sond. När måltemperaturen har nåtts kommer TH att bibehållas i 48 timmar. Patienterna kommer sedan att återuppvärmas till 35,5°C med 0,3°C/h och kylanordningarna tas bort. Febersuppression efter TH är inte en del av CHILL-protokollet och kommer att utföras enligt det primära ICU-teamet. TH+NMB kommer att avbrytas för ihållande svår bradykardi, okontrollerad blödning och svårbehandlade arytmier.

Vanlig temperaturhantering: Patienterna kommer att få lätt sedering (RASS 0 till -1). Under behandlingsperioden 54 timmar efter randomisering kommer paracetamol ges för kärntemperatur >38°C och ytkylning initieras om kärntemperaturen förblir >38°C inom ≥45 minuter efter mottagande av paracetamol och justeras för att hålla kärntemperaturen ≤38° C. Om kärntemperatur ≤36°C kommer patienter i denna arm att få ytuppvärmning till kärntemperatur 37°C. Efter behandlingsperioden på 54 timmar kommer temperaturen att hanteras enligt det primära ICU-teamet.

Samtidig behandling: Eftersom liggande positionering oberoende förbättrar överlevnaden vid ARDS, har start- och stoppregler för bukläge protokollerats.

Primära och sekundära slutpunkter:

Primär endpoint: De låga och höga kärntemperaturerna under varje 2-timmarsperiod kommer att registreras för var och en av de fyra första studiedagarna. Den tid som krävs för att nå måltemperaturen och procentandelen av avläsningar inom målområdet i TH+NMB-armen kommer att bestämmas.

Sekundära slutpunkter:

Kliniskt: (a) 28-dagars VFD. 28-dagars VFD kommer att beräknas på dag 28. (b) 28-dagars ICU-FDs:. 28-dagars ICU-FDs kommer att beräknas vid dag 28; (c) dag 0, 1, 2, 3, 4 och 7 icke-neurologiska SOFA-poäng; (d) Glasgow coma-poäng vid utskrivning från sjukhus; (e) 60- och 90-dagars överlevnad; (f) 60- och 90-dagars funktionsstatus. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) kommer att administreras vid ICU och vid utskrivning från sjukhus.

Fysiologiska: (a) dag-3 och -7 körtryck; (b) dag-3 och dag-7 syremättnadsindex (OSI).

Plasmabiomarkör: Dag 0, 1, 2, 3, 4 och 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, löslig-RAGE, surfaktant protein-D, löslig ICAM-1, MMP8 och löslig TNFRI.

Säkerhet:

1. Under de första 54 timmarna: (a) kontinuerlig hjärtövervakning för bradykardi med tillhörande hypotoni som kräver i.v. vätska eller vasopressorer; (b) var sjätte blodsockermätning; c) Var 12:e timme kalium, magnesium och fosfat. (d) signifikant blödningshändelse (kräver 2u packade röda blodkroppar eller kirurgisk eller interventionell radiologisk intervention)
2. Första 7 dagarna: (a) Ventilator-associerad pneumoni (VAP); (b) andra sekundära infektioner. c) Övervaka SAE

Schema för kliniska och laboratorieutvärderingar:

1. Definitioner:

   1. Dag 0: dag för randomisering
   2. Omfattande metabolisk panel (CMP): inkluderar grundläggande elektrolyter, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkaliskt fosfatas, bilirubin, kalcium, magnesium, fosfat, C-reaktivt protein (CRP)
   3. CBC: fullständigt blodvärde
   4. Drivtryck = Platåtryck - PEEP med patienten som INTE gör inspiratorisk ansträngning (på NMB eller post-NMB och observerad RR vid inställd ventilatorhastighet)
   5. OSI = medelluftvägstryck x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinisk och forskningslaboratorietestning: Två lila topprör (EDTA; 14 ml blod) kommer att samlas in för biomarköranalys vid randomisering och på studiedagarna 1, 2, 3, 4 och 7 kl. 8:00-10:00 på studiedagarna 1, 2, 3, 4 och 7. Kliniska laboratorietester krävs för sekundära kliniska resultat vid inskrivningen och på studiedagarna 1, 2, 3, 4 och kommer att utföras som en del av vanlig klinisk vård när så är möjligt) kl. 6:00 -10:00 och 18:00-22:00

3. Dag -2 till 0 (Screening och registrering): För att underlätta randomisering inom inkluderingsfönstret kommer vi att godkänna och registrera oss baserat på delvis uppfyllelse av randomiseringskriterier och randomisera när alla kriterier är uppfyllda. Patienter med covid-19, som får mekanisk ventilation i ≤7 dagar och har bilaterala lungopaciteter som inte helt förklaras av pleurautgjutning, atelektas eller hydrostatiskt lungödem under <48 timmar kommer att erbjudas inskrivning och kommer att randomiseras när P/F-förhållandet är <200 . Hos patienter utan arteriella blodgasvärden kommer P/F-förhållandet att härledas från SpO2-avläsningar som beskrivs av Brown et al. (Chest 150:307; 2016).

   1. Graviditetstest hos kvinnor i fertil ålder
   2. Inhämta informerat samtycke från patient eller Legally Authorized Representative (LAR) beroende på kapacitet
   3. Komplett CRF:er för screening, registrering och randomisering.
   4. Om P/F <200 vid inskrivningen, fortsätt med randomisering, annars följ tills P/F < 200 eller patienten lämnar 48 timmars ARDS eller 7 dagars mekanisk ventilationsfönster.

3. Dag 0 (randomiseringsdag): Pt. identifieras på skärmen:

1. Skaffa baslinjeplasma för forskningstestning. Om >8 timmar sedan senaste CBC och CMP eller >24 sedan senaste CRP, skicka nya prover till lab.
2. Randomisera.
3. Om patienten inte har en central temperatursond, placera esofagussond.
4. För TH+NMB-armen, bekräfta adekvat sedering (RASS -4) och NMB (träning av fyra ≤2 ryckningar) och initiera TH-protokollet.
5. Komplettera Randomization Worksheet och Randomization och Baseline Data CRFs

6. Notera tidpunkten för kylning initierad och tidpunkten för patientens första måltemperatur på Baseline CRF

   4. Dag 1-4:

a. Fyll i dagliga CRF:er b. Samla plasma för forskningstestning. c. Mät körtryck och OSI d. Se till att CBC och CMP skickas var 12:e timme och CRP var 24:e timme. Återuppvärmningen startar efter 48 timmars nedkylning dag 3 f. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt g. Bedöm för negativa händelser

5. Dag 5-6:

a. Följ för ventilatorstatus, ICU-status, överlevnad, SAEs b. Följ CRP dagligen c. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt d. Bedöm för negativa händelser

6. Dag 7:

a. Fyll i dag 7 CRF b. Samla plasma för forskningstestning. c. Mät körtryck och OSI d. Se till att CBC, CMP och CRP skickade e. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt f. Bedöm för negativa händelser

7. Dag 8-27:

a. Följ för ventilatorstatus, ICU-status, överlevnad, SAEs b. Fyll i formuläret för checklista utan assisterad andning om tillämpligt

8. Dag 28:

1. Slutför dag 28 CRF

2. Beräkna 28 dagars VFDs och ICU-FDs

   9. När patienten skrivs ut från ICU, slutför ICU-utskrivning CRF

   10. När patienten skrivs ut från sjukhuset, slutför sjukhusutskrivnings-CRF.

   11. Dag 60 och 90: Uppföljning av patientstatus. Komplett telefonuppföljning CRF.

   Studiepopulation: Vuxna patienter med covid-19 diagnostiserade genom PCR-test inom de senaste 2 veckorna och måttlig till svår ARDS baserat på Berlinkriterier (P/F < 200 medan de fick PEEP ≥8 cm H2O) <48 timmar lång.

   Dataanalys: Detta är ett pilotförsök för att avgöra om patienter med COVID-19-associerade patienter med ARDS bör inkluderas i en multicenterstudie av TH+NMB på patienter med ARDS av alla orsaker. Data från denna pilot kommer inte att slås samman med data från det planerade multicenterförsöket. Den primära analysen av denna pilotstudie kommer att vara att fastställa effektiviteten av TH+NMB-protokollet för att upprätthålla måltemperatur och att avgöra om det finns några säkerhetsproblem med TH+NMB-protokollet i denna patientpopulation.

   Datahantering: Data för denna pilot-RCT kommer att registreras på pappers-CRF. Ifyllande av alla fält kommer att kontrolleras i realtid. Blanketterna har utformats för att vara kompatibla med de elektroniska versioner som utvecklats för multicenterförsöket.

   Randomiseringsplan: Utredarna kommer att använda ett randomiseringsprotokoll som är stratifierat för proningstatus med hjälp av förgenererade listor med slumpmässiga tilldelningar. Uppgifterna kommer att göras med hjälp av ett internt Excel-baserat uppdragsverktyg som gör observatören blind för uppdragslistan.

   Deltagarens varaktighet: Interventionens varaktighet, TH + NMB vs. vanlig temperaturhantering, är 48 timmar, följt av återuppvärmning i 3-6 timmar i TH-gruppen. NMB kommer att avbrytas och sedering minskas när försökspersonerna värms upp till kärntemperatur ≥35,5°C. I kontrollgruppen kommer feber och hypotermi under kontinuerlig njurersättningsterapi (CRRT) att behandlas enligt protokoll 54 timmar efter randomisering. Fysiologiska och kliniska parametrar kommer att samlas in under studiedag 7. Uppföljning på sjukhus i upp till 90 dagar kommer att inkludera fastställande av 28-dagars VFD och ICU-FD, och dag för utskrivning från sjukhus. När patienten återfått kompetensen inhämtas samtycke till fortsatt deltagande

   Studielängd: Slutförande av registreringen förväntas inom 6 månader.