Пилотное РКИ терапевтической гипотермии в сочетании с нервно-мышечной блокадой у пациентов с COVID-19 и ОРДС (CHILL-pilot)

Фон:

Несмотря на недавние достижения в области поддерживающей терапии пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), смертность остается >40%. Лихорадка ухудшается, а гипотермия смягчает симптомы ОЛИ на животных моделях и в небольших нерандомизированных исследованиях у пациентов с ОРДС. Поскольку гипотермия снижает потребление кислорода до тех пор, пока блокируется дрожь, TH может частично уменьшить травму за счет более низких уровней вспомогательной вентиляции. ТГ, вероятно, оказывает дополнительное защитное действие на легкие путем прямого изменения температурно-зависимых клеточных процессов в эндотелии, эпителии и лейкоцитах. Нервно-мышечная блокада (НМБ) является окончательным методом лечения дрожи и часто используется у пациентов с ОРДС для облегчения управления ИВЛ. Поскольку недавно завершенное исследование NHLBI PETAL ROSE показало, что НМБ не приносит ни пользы, ни вреда пациентам с ОРДС средней и тяжелой степени, исследователи объединили ТГ с НМБ для уменьшения дрожи. Открытое исследование 8 пациентов с ОРДС показало, что изучение ТГ+НМБ у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени возможно. Более того, у пациентов, получавших TH + NMB, было больше 28-дневных дней без ИВЛ (VFDs), дней без ICU-FDs (ICU-FDs) и большая выживаемость в стационаре (75% против 25%; p = 0,027), чем в контрольной группе. с ОРДС и НМБ, но без ТГ. В пределах исторических сравнений эти результаты поддерживают дальнейшее изучение ТГ при ОРДС. Осенью 2020 года начнется многоцентровое исследование IIb фазы TH+NMB у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени, финансируемое Министерством обороны. Поскольку COVID-19 стал наиболее частой причиной ОРДС, важно понять, могут ли пациенты с ОРДС, ассоциированным с COVID-19, быть включены в многоцентровое исследование.

Фокус исследования: мы проведем одноцентровое пилотное РКИ по осуществимости и безопасности TH+NMB в течение 48 часов по сравнению с обычным контролем температуры у 20 пациентов с ОРДС, связанным с COVID-19. Мы также проанализируем маркеры эффективности, чтобы решить, подходит ли продолжительность лечения (48 часов), которая будет использоваться в многоцентровом исследовании, для пациентов с ОРДС, связанным с COVID-19. Результаты этого пилотного проекта помогают нам решить, включать ли пациентов с ОРДС, ассоциированным с COVID-19, в наше запланированное многоцентровое исследование TH+NMB при ОРДС от всех причин или провести отдельное исследование, посвященное пациентам с ОРДС, ассоциированным с COVID-19.

Первичные и вторичные цели. Первичная цель состоит в том, чтобы оценить безопасность и осуществимость 48-часового протокола лечения TH+NMB. Второстепенная цель состоит в том, чтобы сравнить группы TH+NMB и контрольные группы по маркерам эффективности, которые будут использоваться в многоцентровом исследовании.

Дизайн исследования: исследование CHILL представляет собой одноцентровое РКИ.

Вмешательство: Вмешательство в исследовании – TH до внутренней температуры 34°-35°C + NMB в течение 48 часов. Пациенты в группе TH+NMB будут получать глубокую седацию, непрерывную инфузию цисатракурия и искусственную вентиляцию легких в течение не менее 48 часов. Решения о переходе на самостоятельное дыхание, экстубации и переводе из отделения интенсивной терапии будут основываться на критериях протокола исследования CHILL.

TH+NMB: после подтверждения седации и NMB будет начата TH до 34–35°C с использованием поверхностного охлаждения. Температура будет измеряться центральным датчиком. Как только целевая температура будет достигнута, TH будет поддерживаться в течение 48 часов. Затем пациентов согревают до 35,5 °C со скоростью 0,3 °C/ч, а охлаждающие устройства удаляют. Подавление лихорадки после TH не является частью протокола CHILL и будет выполняться по усмотрению основной бригады отделения интенсивной терапии. Терапия TH+NMB будет прервана при стойкой тяжелой брадикардии, неконтролируемом кровотечении и трудноизлечимых аритмиях.

Обычное регулирование температуры: пациенты получают легкую седацию (от 0 до -1 по шкале RASS). В течение 54-часового периода лечения после рандомизации ацетаминофен будет вводиться при внутренней температуре >38°C, а поверхностное охлаждение будет начато, если внутренняя температура останется >38°C в течение ≥45 минут после приема ацетаминофена и отрегулировано для поддержания внутренней температуры ≤38°C. С. Если центральная температура ≤36°C, пациенты в этой группе получат поверхностное согревание до центральной температуры 37°C. После 54-часового периода лечения температура будет регулироваться по усмотрению основной бригады интенсивной терапии.

Сопутствующее лечение: Поскольку положение лежа на животе независимо улучшает выживаемость при ОРДС, правила начала и окончания положения лежа на животе протоколируются.

Первичные и вторичные конечные точки:

Первичная конечная точка: низкая и высокая температура тела в течение каждого 2-часового периода будет регистрироваться для каждого из первых четырех дней исследования. Будет определено время, необходимое для достижения целевой температуры, и процент показаний в пределах целевого диапазона в группе TH+NMB.

Вторичные конечные точки:

Клинические: (а) 28-дневные VFD. 28-дневные VFD будут рассчитаны на 28-й день. (б) 28-дневные ОИТ-СВ:. 28-дневные ICU-FD будут рассчитываться на 28-й день; (c) дни 0, 1, 2, 3, 4 и 7 не неврологическая оценка SOFA; (d) оценка комы Глазго при выписке из больницы; (e) 60- и 90-дневная выживаемость; (f) 60- и 90-дневный функциональный статус. Монреальский инструмент когнитивной оценки (MOCA) будет применяться в отделении интенсивной терапии и при выписке из больницы.

Физиологические: (а) давление на 3-й и 7-й день; (b) день 3 и день 7 индекс насыщения кислородом (OSI).

Биомаркер плазмы: День 0, 1, 2, 3, 4 и 7 плазмы IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, растворимый RAGE, поверхностно-активный белок D, растворимый ICAM-1, MMP8 и растворимый TNFRI.

Безопасность:

1. В течение первых 54 ч: (а) непрерывный кардиомониторинг на предмет брадикардии с сопутствующей гипотензией, требующей в/в введения. жидкость или вазопрессоры; (b) каждые 6 часов измерения уровня глюкозы в крови; (c) каждые 12 часов калий, магний и фосфат; (d) значительное кровотечение (требующее 2u эритроцитарной массы или хирургического или интервенционного радиологического вмешательства)
2. Первые 7 дней: (а) Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП); (б) другие вторичные инфекции; (c) контролировать СНЯ

График клинических и лабораторных исследований:

1. Определения:

   1. День 0: день рандомизации
   2. Комплексная метаболическая панель (CMP): включает основные электролиты, АМК, креатинин, АЛТ, АСТ, щелочную фосфатазу, билирубин, кальций, магний, фосфаты, С-реактивный белок (СРБ)
   3. ОАК: общий анализ крови
   4. Приводное давление = Давление плато - ПДКВ, когда пациент НЕ делает вдох (при НМД или после НМД и наблюдаемой ЧДД при заданной частоте вентиляции)
   5. OSI = среднее давление в дыхательных путях x 100 x FIO2/SpO2
2. Клинические и исследовательские лабораторные испытания: две пробирки с пурпурной крышкой (ЭДТА; 14 мл крови) будут взяты для анализа биомаркеров при рандомизации и в дни исследования 1, 2, 3, 4 и 7 с 8:00 до 10:00 в дни исследования. 1, 2, 3, 4 и 7. Клинические лабораторные исследования необходимы для получения вторичных клинических исходов при включении в исследование и в дни исследования 1, 2, 3, 4 и будут проводиться как часть обычной клинической помощи, когда это возможно) в 6:00 -10:00 и 18:00-22:00

3. День от -2 до 0 (скрининг и зачисление): чтобы облегчить рандомизацию в рамках окна включения, мы дадим согласие и зарегистрируемся на основе частичного выполнения критериев рандомизации и рандомизируем, как только все критерии будут выполнены. Пациентам с COVID-19, получающим искусственную вентиляцию легких в течение ≤7 дней и имеющим двустороннее легочное затемнение, которое не полностью объясняется плевральным выпотом, ателектазом или гидростатическим отеком легких в течение <48 часов, будет предложено зачисление, и они будут рандомизированы, когда отношение P/F <200 . У пациентов без значений газов артериальной крови соотношение P/F будет выводиться из показаний SpO2, как описано Brown et al. (Сундук 150:307; 2016).

   1. Тестирование на беременность у женщин детородного возраста
   2. Получите информированное согласие от пациента или законного представителя (LAR) в зависимости от дееспособности
   3. Полный скрининг, зачисление и рандомизация CRF.
   4. Если P/F<200 при включении, продолжите рандомизацию, в противном случае продолжайте до тех пор, пока P/F<200 или пациент не выйдет из 48-часового окна ОРДС или 7-дневного окна ИВЛ.

3. День 0 (день рандомизации): Pt. идентифицировано на экране:

1. Получите исходную плазму для исследовательских испытаний. Если >8 часов с момента последнего CBC и CMP или >24 часов с момента последнего CRP, отправьте новые образцы в лабораторию.
2. Рандомизировать.
3. Если у пациента нет центрального датчика температуры, установите пищеводный датчик.
4. Для руки TH+NMB подтвердите адекватную седацию (RASS -4) и NMB (последовательность из четырех ≤2 подергиваний) и инициируйте протокол TH.
5. Полная таблица рандомизации и ИРК рандомизации и исходных данных

6. Отметьте время начала охлаждения и время, когда пациент впервые достиг целевой температуры на базовой линии CRF.

   4.День 1-4:

а. Заполнять ежедневные CRF b. Соберите плазму для исследования. в. Измерить рабочее давление и OSI d. Убедитесь, что CBC и CMP отправляются каждые 12 часов, а CRP — каждые 24 часа. e. Согревание начинается после 48-часового охлаждения на 3-й день f. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо g. Оценить нежелательные явления

5. Дни 5-6:

а. Следите за состоянием аппарата ИВЛ, состоянием в отделении интенсивной терапии, выживаемостью, СНЯ b. Следите за СРБ ежедневно c. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо d. Оценить нежелательные явления

6. День 7:

а. Заполните День 7 CRF b. Соберите плазму для исследования. в. Измерить рабочее давление и OSI d. Убедитесь, что CBC, CMP и CRP отправили e. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо f. Оценить нежелательные явления

7. День 8-27:

а. Следите за состоянием аппарата ИВЛ, состоянием в отделении интенсивной терапии, выживаемостью, СНЯ b. Заполните форму контрольного списка самостоятельного дыхания, если применимо

8. День 28:

1. Завершить день 28 CRF

2. Рассчитать 28-дневные VFD и ICU-FD

   9. Когда пациента выписывают из отделения интенсивной терапии, заполните CRF при выписке из отделения интенсивной терапии.

   10. Когда пациента выписывают из больницы, заполните CRF для выписки из больницы.

   11. День 60 и 90: Последующее наблюдение за состоянием пациента. Заполните CRF по телефону.

   Исследуемая популяция: взрослые пациенты с COVID-19, диагностированным с помощью ПЦР-тестирования в течение предыдущих 2 недель, и ОРДС средней или тяжелой степени на основании Берлинских критериев (P/F <200 при ПДКВ ≥8 см H2O) продолжительностью <48 часов.

   Анализ данных. Это пилотное исследование, призванное определить, следует ли включать пациентов с ОРДС, ассоциированных с COVID-19, в многоцентровое исследование ТГ+НМБ у пациентов с ОРДС любой этиологии. Данные этого пилотного проекта не будут объединены с данными запланированного многоцентрового исследования. Первичный анализ этого пилотного исследования будет заключаться в определении эффективности протокола TH+NMB в поддержании целевой температуры и в определении того, существуют ли какие-либо проблемы с безопасностью протокола TH+NMB в этой популяции пациентов.

   Управление данными: Данные для этого пилотного РКИ будут записаны в бумажные ИРК. Заполнение всех полей будет проверяться в режиме реального времени. Формы были разработаны для совместимости с электронными версиями, разработанными для многоцентрового исследования.

   План рандомизации: Исследователи будут использовать протокол рандомизации, стратифицированный для прон-статуса с использованием заранее созданных списков случайных назначений. Назначения будут выполняться с использованием внутреннего инструмента для назначений на основе Excel, который скрывает наблюдателя от списка заданий.

   Продолжительность участия субъекта: Продолжительность вмешательства, TH + NMB по сравнению с обычным регулированием температуры, составляет 48 часов, после чего следует согревание в течение 3-6 часов в группе TH. Применение НМБ будет прекращено, а седативный эффект снижен, когда субъекты будут повторно согреты до внутренней температуры ≥35,5°C. В контрольной группе лихорадку и гипотермию во время непрерывной заместительной почечной терапии (ПЗПТ) лечат по протоколу в течение 54 часов после рандомизации. Физиологические и клинические параметры будут собираться в течение 7-го дня исследования. Последующее наблюдение в стационаре до 90 дней будет включать определение 28-дневных VFD и ICU-FDs, а также дня выписки из больницы. Когда пациент восстановит дееспособность, будет получено согласие на продолжение участия

   Продолжительность обучения: Завершение зачисления ожидается в течение 6 месяцев.