Pilot RCT van therapeutische hypothermie plus neuromusculaire blokkade bij COVID-19-patiënten met ARDS (CHILL-pilot)

Achtergrond:

Ondanks recente vorderingen in ondersteunende zorg voor patiënten met acute respiratory distress syndrome (ARDS), blijft de mortaliteit >40%. Koorts verergert en hypothermie verzacht diermodellen van ALI en in kleine niet-gerandomiseerde patiënten met ARDS. Aangezien hypothermie het zuurstofverbruik vermindert zolang het rillen wordt geblokkeerd, kan TH letsel gedeeltelijk verminderen door lagere niveaus van geassisteerde beademing mogelijk te maken. TH oefent waarschijnlijk extra longbeschermende effecten uit door temperatuurafhankelijke cellulaire processen in endotheel, epitheel en leukocyten rechtstreeks te wijzigen. Neuromusculaire blokkade (NMB) is de ultieme behandeling om rillen te blokkeren en wordt vaak gebruikt bij patiënten met ARDS om het beademingsbeheer te vergemakkelijken. Aangezien de onlangs voltooide NHLBI PETAL ROSE-studie aantoonde dat NMB geen voordeel of schade veroorzaakte bij patiënten met matige tot ernstige ARDS, hebben de onderzoekers TH gebundeld met NMB om rillingen te verminderen. Een open-label studie van 8 ARDS-patiënten toonde aan dat het bestuderen van TH + NMB bij patiënten met matige tot ernstige ARDS haalbaar was. Bovendien hadden de patiënten behandeld met TH +NMB meer 28-daagse beademingsvrije dagen (VFD's), ICU-vrije dagen (ICU-FD's) en een grotere ziekenhuisoverleving (75% vs. 25%; p = 0,027) dan historische controles met ARDS en NMB maar zonder TH. Binnen de grenzen van historische vergelijkingen ondersteunen deze resultaten verdere studie van TH in ARDS. Een door het Ministerie van Defensie gefinancierde Fase IIb multicenter-studie van TH+NMB bij patiënten met matige tot ernstige ARDS zal in de herfst van 2020 beginnen met inschrijven. Aangezien COVID-19 de meest voorkomende oorzaak van ARDS is geworden, is het belangrijk om te begrijpen of patiënten met COVID-19-geassocieerde ARDS kunnen worden opgenomen in de multicenter-studie.

Focus van de studie: we zullen een single-site haalbaarheids- en veiligheids-RCT-pilot van TH+NMB uitvoeren gedurende 48 uur versus normaal temperatuurbeheer bij 20 patiënten met COVID-19-geassocieerde ARDS. We zullen ook werkzaamheidsmarkers analyseren om te helpen beslissen of de behandelingsduur (48 uur) die in de multicenter-studie moet worden gebruikt, geschikt is voor patiënten met COVID-19-geassocieerde ARDS. De resultaten van deze pilot helpen ons te beslissen of we patiënten met COVID-19-geassocieerde ARDS willen opnemen in onze geplande multicenter-studie van TH+NMB bij ARDS door alle oorzaken of dat we een afzonderlijke studie willen uitvoeren die gericht is op patiënten met COVID-19-geassocieerde ARDS.

Primaire en secundaire doelstellingen: Het primaire doel is het beoordelen van de veiligheid en haalbaarheid van het 48-uurs TH+NMB-behandelingsprotocol. Het secundaire doel is het vergelijken van de TH+NMB- en controle-armen voor werkzaamheidsmarkers die in de multicenter-studie moeten worden gebruikt.

Studieopzet: De CHILL-studie is een single-center RCT.

Interventie: De studie-interventie is TH tot kerntemperatuur 34°-35°C + NMB gedurende 48 uur. Patiënten in de TH+NMB-arm krijgen diepe sedatie, continue infusie van cisatracurium en mechanische beademing gedurende ten minste 48 uur. Beslissingen over de overgang naar onbegeleide beademing, extubatie en overplaatsing van de IC zullen gebaseerd zijn op de criteria in het CHILL-onderzoeksprotocol.

TH+NMB: zodra sedatie en NMB zijn bevestigd, wordt TH tot 34°-35°C geïnitieerd met behulp van oppervlaktekoeling. De temperatuur wordt gemeten vanaf een centrale sonde. Zodra de doeltemperatuur is bereikt, wordt TH gedurende 48 uur gehandhaafd. Patiënten worden dan opnieuw opgewarmd tot 35,5 °C met 0,3 °C/uur en de koelapparaten worden verwijderd. Post-TH-koortsonderdrukking maakt geen deel uit van het CHILL-protocol en wordt uitgevoerd naar goeddunken van het primaire ICU-team. TH+NMB wordt afgebroken bij aanhoudende ernstige bradycardie, ongecontroleerde bloedingen en hardnekkige aritmieën.

Gebruikelijke temperatuurregeling: Patiënten krijgen lichte sedatie (RASS 0 tot -1). Tijdens de behandelingsperiode van 54 uur na randomisatie wordt paracetamol gegeven voor kerntemperatuur >38°C en wordt oppervlaktekoeling gestart als de kerntemperatuur >38°C blijft binnen ≥45 minuten na ontvangst van paracetamol en aangepast om de kerntemperatuur ≤38° te houden C. Als de kerntemperatuur ≤36°C is, krijgen patiënten in deze arm oppervlakteverwarming tot een kerntemperatuur van 37°C. Na de behandelingsperiode van 54 uur wordt de temperatuur beheerd naar goeddunken van het primaire ICU-team.

Gelijktijdige behandeling: Aangezien onafhankelijk op de buik liggen de overleving bij ARDS verbetert, zijn er regels voor het starten en stoppen van het op de buik liggen geprotocolleerd.

Primaire en secundaire eindpunten:

Primair eindpunt: De lage en hoge kerntemperaturen in elke periode van 2 uur worden geregistreerd voor elk van de eerste vier studiedagen. De tijd die nodig is om de doeltemperatuur te bereiken en het percentage uitlezingen binnen het doelbereik in de TH+NMB-arm worden bepaald.

Secundaire eindpunten:

Klinisch: (a) VFD's van 28 dagen. De VFD's voor 28 dagen worden berekend op dag 28. (b) 28-daagse ICU-FD's:. De 28-daagse ICU-FD's worden berekend op dag 28; (c) dag 0, 1, 2, 3, 4 en 7 niet-neurologische SOFA-score; (d) Glasgow-comascore bij ontslag uit het ziekenhuis; (e) overleving na 60 en 90 dagen; (f) Functionele status van 60 en 90 dagen. De Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) zal worden toegediend op de IC en bij ontslag uit het ziekenhuis.

Fysiologisch: (a) rijdruk op dag 3 en -7; (b) dag-3 en dag-7 zuurstofverzadigingsindex (OSI).

Plasma Biomarker: Dag 0, 1, 2, 3, 4 en 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, oplosbaar-RAGE, surfactant proteïne-D, oplosbaar ICAM-1, MMP8, en oplosbare TNFRI.

Veiligheid:

1. Gedurende de eerste 54 uur: (a) continue hartbewaking op bradycardie met geassocieerde hypotensie waarvoor i.v. vloeistof of vasopressoren; (b) elke 6 uur bloedglucosemeting; (c) elke 12 uur kalium, magnesium en fosfaat; (d) significante bloeding (waarbij 2u verpakte rode bloedcellen of chirurgische of interventionele radiologische interventie nodig zijn)
2. Eerste 7 dagen: (a) Ventilator-geassocieerde pneumonie (VAP); (b) andere secundaire infecties; (c) monitoren op SAE's

Schema van klinische en laboratoriumevaluaties:

1. Definities:

   1. Dag 0: dag van randomisatie
   2. Uitgebreid metabool panel (CMP): inclusief basische elektrolyten, BUN, creatinine, ALT, AST, alkalische fosfatase, bilirubine, calcium, magnesium, fosfaat, C-reactief proteïne (CRP)
   3. CBC: volledig bloedbeeld
   4. Drijfdruk = Plateaudruk - PEEP waarbij patiënt GEEN inademingsinspanning levert (op NMB of post-NMB en waargenomen RR bij ingestelde ventilatorsnelheid)
   5. OSI = gemiddelde luchtwegdruk x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinische en onderzoekslaboratoriumtesten: twee buisjes met paarse dop (EDTA; 14 ml bloed) zullen worden verzameld voor biomarkeranalyse bij randomisatie en op studiedagen 1, 2, 3, 4 en 7 om 8:00-10:00 op studiedagen 1, 2, 3, 4 en 7. Klinische laboratoriumtests vereist voor secundaire klinische resultaten bij inschrijving en op studiedagen 1, 2, 3, 4, en zullen waar mogelijk worden uitgevoerd als onderdeel van de gebruikelijke klinische zorg) om 6:00 uur -10:00 uur en 18:00-22:00 uur

3. Dag -2 tot 0 (Screening en inschrijving): Om randomisatie binnen het opnamevenster te vergemakkelijken, zullen we toestemming geven en inschrijven op basis van gedeeltelijke vervulling van randomisatiecriteria en randomisatie zodra aan alle criteria is voldaan. Patiënten met COVID-19, die gedurende ≤7 dagen mechanische beademing krijgen en bilaterale longopaciteiten hebben die niet volledig worden verklaard door pleurale effusies, atelectase of hydrostatisch longoedeem gedurende <48 uur, krijgen inschrijving aangeboden en worden gerandomiseerd wanneer de P/F-ratio <200 is . Bij patiënten zonder arteriële bloedgaswaarden zal de P/F-ratio worden afgeleid uit SpO2-metingen zoals beschreven door Brown et al. (Borst 150:307; 2016).

   1. Zwangerschapstesten bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
   2. Verkrijg geïnformeerde toestemming van de patiënt of wettelijk geautoriseerde vertegenwoordiger (LAR), afhankelijk van de capaciteit
   3. Voltooi CRF's voor screening, inschrijving en randomisatie.
   4. Als P/F < 200 bij inschrijving, ga verder met randomisatie, anders volgt u totdat P/F < 200 of de patiënt de 48-uurs ARDS-vensters of de 7-daagse mechanische beademingsvensters verlaat.

3. Dag 0 (randomisatiedag): Pt. geïdentificeerd in scherm:

1. Verkrijg basislijnplasma voor onderzoekstesten. Als >8 uur sinds de laatste CBC en CMP of >24 uur sinds de laatste CRP, nieuwe monsters naar het laboratorium sturen.
2. Randomiseren.
3. Als de patiënt geen centrale temperatuursonde heeft, plaats dan een slokdarmsonde.
4. Bevestig voor de TH+NMB-arm voldoende sedatie (RASS -4) en NMB (Train of four ≤2 twitch) en start het TH-protocol.
5. Compleet randomisatie-werkblad en CRF's voor randomisatie en basislijngegevens

6. Noteer de tijd waarop koeling is gestart en de tijd dat de patiënt voor het eerst de doeltemperatuur heeft bereikt op basislijn CRF

   4.Dag 1-4:

A. Vul dagelijkse CRF's in b. Verzamel plasma voor onderzoekstesten. C. Meet de rijdruk en OSI d. Zorg ervoor dat CBC en CMP elke 12 uur worden verzonden en CRP elke 24 uur e. Opwarmen begint na 48 uur koelen op dag 3 f. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in g. Beoordeel op bijwerkingen

5. Dagen 5-6:

A. Volgen voor ventilatorstatus, ICU-status, overleving, SAE's b. Dagelijks CRP volgen c. Vul het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in, indien van toepassing d. Beoordeel op bijwerkingen

6. Dag 7:

A. Dag 7 CRF invullen b. Verzamel plasma voor onderzoekstesten. C. Meet de rijdruk en OSI d. Zorg ervoor dat CBC, CMP en CRP e. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in f. Beoordeel op bijwerkingen

7. Dag 8-27:

A. Volgen voor ventilatorstatus, ICU-status, overleving, SAE's b. Vul indien van toepassing het formulier Checklist voor zelfstandig ademen in

8. Dag 28:

1. Voltooi Dag 28 CRF

2. Bereken 28 dagen VFD's en ICU-FD's

   9. Wanneer de patiënt wordt ontslagen van de ICU, voltooit u de CRF voor ontslag uit de ICU

   10. Wanneer de patiënt uit het ziekenhuis wordt ontslagen, voltooit u de CRF voor ontslag uit het ziekenhuis.

   11. Dag 60 en 90: Follow-up over patiëntstatus. Volledige telefonische follow-up CRF.

   Onderzoekspopulatie: volwassen patiënten met COVID-19 gediagnosticeerd door PCR-testen in de afgelopen 2 weken en matige tot ernstige ARDS op basis van de Berlin-criteria (P/F < 200 tijdens PEEP ≥8 cm H2O) <48 uur.

   Gegevensanalyse: dit is een proefonderzoek om te bepalen of patiënten met COVID-19-geassocieerde patiënten met ARDS moeten worden opgenomen in een multicenter onderzoek naar TH+NMB bij patiënten met ARDS door alle oorzaken. De data van deze pilot zullen niet worden samengevoegd met data van de geplande multicenter trial. De primaire analyse van deze pilotstudie zal zijn om de effectiviteit van het TH+NMB-protocol te bepalen bij het handhaven van de beoogde temperatuur en om te bepalen of er veiligheidsproblemen zijn met het TH+NMB-protocol bij deze patiëntenpopulatie.

   Gegevensbeheer: gegevens voor deze pilot-RCT worden vastgelegd op papieren CRF's. Het invullen van alle velden wordt real-time gecontroleerd. De formulieren zijn ontworpen om compatibel te zijn met de elektronische versies die zijn ontwikkeld voor de multicenter-studie.

   Randomisatieplan: De onderzoekers zullen een randomisatieprotocol gebruiken dat gestratificeerd is voor de proning-status met behulp van vooraf gegenereerde willekeurige toewijzingslijsten. Opdrachten worden gemaakt met behulp van een interne op Excel gebaseerde opdrachttool, die de waarnemer verblindt voor de opdrachtenlijst.

   Onderwerp Deelnameduur: De duur van de interventie, TH + NMB vs. gebruikelijke temperatuurbeheersing, is 48 uur, gevolgd door opwarmen gedurende 3-6 uur in de TH-groep. NMB wordt stopgezet en de sedatie wordt verminderd wanneer proefpersonen weer worden opgewarmd tot kerntemperatuur ≥35,5°C. In de controlegroep zullen koorts en hypothermie tijdens continue nierfunctievervangende therapie (CRRT) gedurende 54 uur na randomisatie protocollair worden behandeld. Fysiologische en klinische parameters worden verzameld tot en met studiedag 7. In het ziekenhuis zal de follow-up tot 90 dagen de bepaling van 28-daagse VFD's en ICU-FD's en de dag van ontslag uit het ziekenhuis omvatten. Wanneer de patiënt weer competent is, zal toestemming voor verdere deelname worden verkregen

   Studieduur: Voltooiing van de inschrijving wordt verwacht binnen 6 maanden.