Pilot-RCT af terapeutisk hypotermi plus neuromuskulær blokade hos COVID-19-patienter med ARDS (CHILL-pilot)

Baggrund:

På trods af nylige fremskridt inden for understøttende behandling af patienter med akut respiratorisk distress syndrom (ARDS), er dødeligheden fortsat >40 %. Feber forværres og hypotermi mildner dyremodeller af ALI og i små ikke-randomiserede patienter med ARDS. Da hypotermi reducerer iltudnyttelsen, så længe kulden er blokeret, kan TH reducere skader delvist ved at tillade lavere niveauer af assisteret ventilation. TH udøver sandsynligvis yderligere lungebeskyttende virkninger ved direkte at modificere temperaturafhængige cellulære processer i endotel, epitel og leukocytter. Neuromuskulær blokade (NMB) er den ultimative behandling til at blokere kulderystelser og bruges ofte hos patienter med ARDS for at lette respiratorstyring. Siden det nyligt afsluttede NHLBI PETAL ROSE-forsøg viste, at forårsaget af NMB hverken gav fordel eller skade hos patienter med moderat til svær ARDS, har efterforskerne kombineret TH med NMB for at reducere kulderystelser. Et åbent studie med 8 ARDS-patienter viste, at det var muligt at studere TH + NMB hos patienter med moderat til svær ARDS. Desuden havde patienterne behandlet med TH +NMB flere 28-dages respiratorfrie dage (VFD'er), ICU-frie dage (ICU-FD'er) og større hospitalsoverlevelse (75 % vs. 25 %; p = 0,027) end historiske kontroller med ARDS og NMB men uden TH. Inden for grænserne for historiske sammenligninger understøtter disse resultater yderligere undersøgelse af TH i ARDS. Et af Forsvarsministeriet finansieret fase IIb multicenterforsøg med TH+NMB hos patienter med moderat til svær ARDS vil begynde at tilmelde sig i efteråret 2020. Da COVID-19 er blevet den mest almindelige årsag til ARDS, er det vigtigt at forstå, om patienter med COVID-19-associeret ARDS kan inkluderes i multicenterforsøget.

Undersøgelsesfokus: Vi vil udføre et enkeltsteds gennemførligheds- og sikkerheds-RCT-pilot af TH+NMB i 48 timer i forhold til sædvanlig temperaturstyring hos 20 patienter med COVID-19-associeret ARDS. Vi vil også analysere effektmarkører for at hjælpe med at beslutte, om behandlingsvarigheden (48 timer), der skal bruges i multicenterforsøget, er passende for patienter med COVID-19-associeret ARDS. Resultaterne af denne pilot hjælper os med at beslutte, om vi skal inkludere patienter med COVID-19-associeret ARDS i vores planlagte multicenterforsøg med TH+NMB i ARDS af alle årsager eller at forfølge et separat forsøg med fokus på patienter med COVID-19-associeret ARDS.

Primære og sekundære mål: Det primære mål er at vurdere sikkerheden og gennemførligheden af ​​48-timers TH+NMB-behandlingsprotokollen. Det sekundære mål er at sammenligne TH+NMB- og kontrolarmene for effektivitetsmarkører, der skal bruges i multicenterforsøget.

Undersøgelsesdesign: CHILL forsøget er et enkelt center RCT.

Intervention: Studieinterventionen er TH til kernetemperatur 34°-35°C + NMB i 48 timer. Patienter i TH+NMB-armen vil modtage dyb sedation, kontinuerlig infusion af cisatracurium og mekanisk ventilation i mindst 48 timer. Beslutninger om overgang til uassisteret vejrtrækning, ekstubation og overførsel fra ICU vil være baseret på kriterier i CHILL-undersøgelsesprotokollen.

TH+NMB: Når sedation og NMB er bekræftet, vil TH til 34°-35°C blive initieret ved brug af overfladekøling. Temperaturen vil blive målt fra en central sonde. Når måltemperaturen er nået, vil TH blive opretholdt i 48 timer. Patienterne vil derefter blive genopvarmet til 35,5°C med 0,3°C/h, og køleanordningerne fjernes. Post-TH feberundertrykkelse er ikke en del af CHILL-protokollen og vil blive udført efter det primære ICU-teams skøn. TH+NMB vil blive afbrudt for vedvarende svær bradykardi, ukontrolleret blødning og uoverskuelige arytmier.

Sædvanlig temperaturstyring: Patienterne vil modtage let sedation (RASS 0 til -1). I løbet af 54 timer efter randomiseringsbehandlingsperioden vil acetaminophen blive givet for kernetemperatur >38°C, og overfladekøling vil blive påbegyndt, hvis kernetemperaturen forbliver >38°C inden for ≥45 minutter efter modtagelse af acetaminophen og justeret til at opretholde kernetemperaturen ≤38° C. Hvis kernetemperaturen er ≤36°C, vil patienter i denne arm modtage overfladeopvarmning til kernetemperaturen 37°C. Efter behandlingsperioden på 54 timer vil temperaturen blive styret efter det primære ICU-teams skøn.

Samtidig behandling: Da liggende positionering uafhængigt forbedrer overlevelsen ved ARDS, er start- og stopregler for liggende position blevet protokolleret.

Primære og sekundære endepunkter:

Primært endepunkt: De lave og høje kernetemperaturer i hver 2-timers periode vil blive registreret for hver af de første fire undersøgelsesdage. Den tid, der kræves for at nå måltemperaturen, og procentdelen af ​​aflæsninger inden for målområdet i TH+NMB-armen vil blive bestemt.

Sekundære endepunkter:

Klinisk: (a) 28-dages VFD'er. 28-dages VFD'erne vil blive beregnet på dag 28. (b) 28-dages ICU-FD'er:. 28-dages ICU-FD'erne vil blive beregnet på dag 28; (c) dag 0, 1, 2, 3, 4 og 7 ikke-neurologisk SOFA-score; (d) Glasgow coma-score ved hospitalsudskrivning; (e) 60- og 90-dages overlevelse; (f) 60- og 90-dages funktionsstatus. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) vil blive administreret ved ICU og hospitalsudskrivning.

Fysiologisk: (a) dag-3 og -7 køretryk; (b) dag-3 og dag-7 iltmætningsindeks (OSI).

Plasma biomarkør: Dag 0, 1, 2, 3, 4 og 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, opløselig-RAGE, overfladeaktivt protein-D, opløselig ICAM-1, MMP8 og opløseligt TNFRI.

Sikkerhed:

1. I de første 54 timer: (a) kontinuerlig hjertemonitorering for bradykardi med tilhørende hypotension, der kræver i.v. væske eller vasopressorer; (b) hver 6. time blodsukkermåling; c) hver 12. time kalium, magnesium og fosfat; (d) signifikant blødningshændelse (der kræver 2u pakkede røde blodlegemer eller kirurgisk eller interventionel radiologisk indgreb)
2. Første 7 dage: (a) Ventilator-associeret pneumoni (VAP); (b) andre sekundære infektioner; c) overvåge for SAE'er

Tidsplan for kliniske og laboratorieevalueringer:

1. Definitioner:

   1. Dag 0: dag for randomisering
   2. Omfattende metabolisk panel (CMP): inkluderer basale elektrolytter, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkalisk fosfatase, bilirubin, calcium, magnesium, fosfat, C-reaktivt protein (CRP)
   3. CBC: fuldstændig blodtælling
   4. Driving Pressure = Plateau Pressure - PEEP med patienten, der IKKE gør en inspiratorisk indsats (på NMB eller post-NMB og observeret RR ved indstillet ventilatorhastighed)
   5. OSI = Middel luftvejstryk x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinisk og forskningslaboratorietestning: To lilla top (EDTA; 14 ml blod) rør vil blive indsamlet til biomarkøranalyse ved randomisering og på studiedage 1, 2, 3, 4 og 7 kl. 8:00-10:00 på undersøgelsesdage 1, 2, 3, 4 og 7. Klinisk laboratorietestning påkrævet for sekundære kliniske resultater ved tilmelding og på studiedage 1, 2, 3, 4 og vil blive udført som en del af den sædvanlige kliniske pleje, når det er muligt) kl. 6:00 -10:00 og 18:00-22:00

3. Dag -2 til 0 (Screening og tilmelding): For at lette randomisering inden for inklusionsvinduet vil vi give samtykke og tilmelde os baseret på delvis opfyldelse af randomiseringskriterier og randomisere, når alle kriterier er opfyldt. Patienter med COVID-19, der modtager mekanisk ventilation i ≤7 dage og har bilaterale pulmonale opaciteter, der ikke fuldt ud kan forklares af pleurale effusioner, atelektase eller hydrostatisk lungeødem i <48 timer, vil blive tilbudt tilmelding og vil blive randomiseret, når P/F-forholdet er <200 . Hos patienter uden arterielle blodgasværdier vil P/F-forholdet blive udledt fra SpO2-aflæsninger som beskrevet af Brown et al. (Chest 150:307; 2016).

   1. Graviditetstest hos kvinder i de fødedygtige år
   2. Indhent informeret samtykke fra patient eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) afhængig af kapacitet
   3. Fuldfør CRF'er for screening, tilmelding og randomisering.
   4. Hvis P/F <200 ved tilmelding, fortsæt med randomisering, ellers følg indtil P/F < 200 eller patienten forlader 48 timers ARDS eller 7 dages mekanisk ventilationsvinduer.

3. Dag 0 (Randomiseringsdag): Pt. identificeret på skærmen:

1. Anskaf baseline plasma til forskningstestning. Hvis >8 timer siden sidste CBC og CMP eller >24 siden sidste CRP, skal du sende nye prøver til laboratoriet.
2. Randomiser.
3. Hvis patienten ikke har en central temperatursonde, placeres esophageal sonde.
4. For TH+NMB-armen skal du bekræfte tilstrækkelig sedation (RASS -4) og NMB (Train of four ≤2 twitch) og starte TH-protokollen.
5. Komplet Randomization Worksheet og Randomization og Baseline Data CRF'er

6. Bemærk tidspunktet for påbegyndt afkøling og tidspunktet, hvor patienten først nåede måltemperaturen på basislinje-CRF

   4.Dag 1-4:

en. Udfyld daglige CRF'er b. Saml plasma til forskningstestning. c. Mål køretryk og OSI d. Sørg for, at CBC og CMP sendes hver 12. time og CRP hver 24. time. Genopvarmning starter efter 48 timers afkøling på dag 3 f. Udfyld ikke-assisteret vejrtrækningstjeklisteformular, hvis relevant g. Vurder for uønskede hændelser

5. Dage 5-6:

en. Følg for ventilatorstatus, ICU-status, overlevelse, SAE'er b. Følg CRP dagligt c. Udfyld ikke-assisteret vejrtrækningstjeklisteformular, hvis relevant d. Vurder for uønskede hændelser

6. Dag 7:

en. Udfyld dag 7 CRF b. Saml plasma til forskningstestning. c. Mål køretryk og OSI d. Sørg for, at CBC, CMP og CRP sendte e. Udfyld ikke-assisteret vejrtrækningstjeklisteformular, hvis det er relevant f. Vurder for uønskede hændelser

7. Dag 8-27:

en. Følg for ventilatorstatus, ICU-status, overlevelse, SAE'er b. Udfyld formularen til uassisteret vejrtrækningstjekliste, hvis det er relevant

8. Dag 28:

1. Gennemfør dag 28 CRF

2. Beregn 28 dages VFD'er og ICU-FD'er

   9. Når patienten udskrives fra ICU, fuldføre ICU-udskrivning CRF

   10. Når patienten udskrives fra hospitalet, fuldføres hospitalsudskrivnings-CRF.

   11. Dag 60 og 90: Opfølgning på patientstatus. Komplet telefonopfølgning CRF.

   Undersøgelsespopulation: Voksne patienter med COVID-19 diagnosticeret ved PCR-test inden for de foregående 2 uger og moderat til svær ARDS baseret på Berlin-kriterier (P/F < 200 mens de var på PEEP ≥8 cm H2O) <48 timer i varighed.

   Dataanalyse: Dette er et pilotforsøg for at afgøre, om patienter med COVID-19-associerede patienter med ARDS skal inkluderes i et multicenterforsøg med TH+NMB hos patienter med ARDS af alle årsager. Dataene fra denne pilot vil ikke blive flettet sammen med data fra det planlagte multicenterforsøg. Den primære analyse af denne pilotundersøgelse vil være at bestemme effektiviteten af ​​TH+NMB-protokollen til at opretholde den målrettede temperatur og at bestemme, om der er sikkerhedsproblemer med TH+NMB-protokollen i denne patientpopulation.

   Datastyring: Data for denne pilot-RCT vil blive registreret på papir-CRF'er. Udfyldelse af alle felter vil blive kontrolleret i realtid. Formularerne er designet til at være kompatible med de elektroniske versioner, der er udviklet til multicenterforsøget.

   Randomiseringsplan: Efterforskerne vil bruge en randomiseringsprotokol, der er stratificeret til proning-status ved hjælp af prægenererede tilfældige tildelingslister. Opgaver vil blive lavet ved hjælp af et internt Excel-baseret opgaveværktøj, som gør observatøren blind for opgavelisten.

   Varighed af forsøgspersonens deltagelse: Varigheden af ​​interventionen, TH + NMB vs. sædvanlig temperaturstyring, er 48 timer, efterfulgt af genopvarmning i 3-6 timer i TH-gruppen. NMB vil blive afbrudt, og sedation reduceres, når motiver genopvarmes til kernetemperatur ≥35,5°C. I kontrolgruppen vil feber og hypotermi under kontinuerlig nyreudskiftningsterapi (CRRT) blive behandlet efter protokol i 54 timer efter randomisering. Fysiologiske og kliniske parametre vil blive indsamlet gennem studiedag 7. På hospitalsopfølgning vil op til 90 dage omfatte bestemmelse af 28-dages VFD'er og ICU-FD'er og dag for hospitalsudskrivning. Når patienten genvinder kompetencen, indhentes samtykke til fortsat deltagelse

   Studievarighed: Afslutning af tilmelding forventes inden for 6 måneder.