RCT pilota di ipotermia terapeutica più blocco neuromuscolare in pazienti COVID-19 con ARDS (CHILL-pilot)

Sfondo:

Nonostante i recenti progressi nella terapia di supporto per i pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), la mortalità rimane >40%. La febbre peggiora e l'ipotermia mitiga modelli animali di ALI e in piccoli pazienti non randomizzati con ARDS. Poiché l'ipotermia riduce l'utilizzo di ossigeno fintanto che i brividi sono bloccati, la TH può ridurre in parte le lesioni consentendo livelli più bassi di ventilazione assistita. La TH probabilmente esercita ulteriori effetti protettivi sui polmoni modificando direttamente i processi cellulari dipendenti dalla temperatura nell'endotelio, nell'epitelio e nei leucociti. Il blocco neuromuscolare (NMB) è il trattamento definitivo per bloccare i brividi ed è spesso utilizzato nei pazienti con ARDS per facilitare la gestione del ventilatore. Poiché lo studio NHLBI PETAL ROSE, recentemente completato, ha dimostrato che l'NMB non ha conferito né benefici né danni nei pazienti con ARDS da moderata a grave, i ricercatori hanno raggruppato TH con NMB per ridurre i brividi. Uno studio in aperto su 8 pazienti con ARDS ha dimostrato che lo studio di TH + NMB in pazienti con ARDS da moderata a grave era fattibile. Inoltre, i pazienti trattati con TH + NMB avevano più giorni senza ventilazione (VFD) di 28 giorni, giorni senza ICU (ICU-FD) e una maggiore sopravvivenza ospedaliera (75% vs. 25%; p = 0,027) rispetto ai controlli storici con ARDS e NMB ma senza TH. Entro i limiti dei confronti storici, questi risultati supportano ulteriori studi sulla TH nell'ARDS. Uno studio multicentrico di fase IIb finanziato dal Dipartimento della Difesa su TH + NMB in pazienti con ARDS da moderata a grave inizierà l'arruolamento nell'autunno 2020. Poiché COVID-19 è diventata la causa più comune di ARDS, è importante capire se i pazienti con ARDS associata a COVID-19 possono essere inclusi nello studio multicentrico.

Obiettivo dello studio: condurremo un RCT pilota di fattibilità e sicurezza in un unico sito di TH + NMB per 48 ore rispetto alla normale gestione della temperatura in 20 pazienti con ARDS associata a COVID-19. Analizzeremo anche i marcatori di efficacia per aiutare a decidere se la durata del trattamento (48 ore) da utilizzare nello studio multicentrico è appropriata per i pazienti con ARDS associata a COVID-19. I risultati di questo progetto pilota ci aiutano a decidere se includere i pazienti con ARDS associata a COVID-19 nel nostro studio multicentrico pianificato di TH+NMB in ARDS per tutte le cause o perseguire uno studio separato incentrato sui pazienti con ARDS associata a COVID-19.

Obiettivi primari e secondari: l'obiettivo principale è valutare la sicurezza e la fattibilità del protocollo di trattamento TH+NMB di 48 ore. L'obiettivo secondario è confrontare i bracci TH+NMB e di controllo per i marcatori di efficacia da utilizzare nello studio multicentrico.

Disegno dello studio: lo studio CHILL è un RCT a centro singolo.

Intervento: L'intervento di studio è TH a temperatura interna 34°-35°C + NMB per 48 ore. I pazienti nel braccio TH+NMB riceveranno sedazione profonda, infusione continua di cisatracurio e ventilazione meccanica per almeno 48 ore. Le decisioni sulla transizione alla respirazione non assistita, l'estubazione e il trasferimento dall'unità di terapia intensiva saranno basate sui criteri del protocollo dello studio CHILL.

TH+NMB: una volta confermati la sedazione e l'NMB, verrà avviato il TH a 34°-35°C utilizzando il raffreddamento superficiale. La temperatura sarà misurata da una sonda centrale. Una volta raggiunta la temperatura target, il TH verrà mantenuto per 48 ore. I pazienti verranno quindi riscaldati a 35,5°C di 0,3°C/h e i dispositivi di raffreddamento rimossi. La soppressione della febbre post-TH non fa parte del protocollo CHILL e sarà eseguita a discrezione del team di terapia intensiva primaria. TH + NMB verrà interrotto per bradicardia grave persistente, sanguinamento incontrollato e aritmie intrattabili.

Gestione abituale della temperatura: i pazienti riceveranno una leggera sedazione (RASS da 0 a -1). Durante il periodo di trattamento post-randomizzazione di 54 ore, verrà somministrato paracetamolo per una temperatura interna >38°C e verrà avviato il raffreddamento superficiale se la temperatura interna rimane >38°C entro ≥45 minuti dalla somministrazione di paracetamolo e regolata per mantenere la temperatura interna ≤38° C. Se la temperatura interna è ≤36°C, i pazienti in questo braccio riceveranno un riscaldamento superficiale fino a una temperatura interna di 37°C. Dopo il periodo di trattamento di 54 ore, la temperatura sarà gestita a discrezione del team di terapia intensiva primaria.

Trattamento concomitante: poiché la posizione prona migliora in modo indipendente la sopravvivenza nell'ARDS, sono state protocollate regole di inizio e fine per la posizione prona.

Endpoint primari e secondari:

Endpoint primario: le temperature interne basse e alte in ciascun periodo di 2 ore verranno registrate per ciascuno dei primi quattro giorni di studio. Verranno determinati il ​​tempo necessario per raggiungere la temperatura target e la percentuale di letture all'interno dell'intervallo target nel braccio TH+NMB.

Endpoint secondari:

Clinica: (a) VFD di 28 giorni. I VFD a 28 giorni saranno calcolati al giorno 28. (b) ICU-FD di 28 giorni:. I 28 giorni di ICU-FD saranno calcolati al giorno 28; (c) punteggio SOFA non neurologico al giorno 0, 1, 2, 3, 4 e 7; (d) punteggio del coma di Glasgow alla dimissione dall'ospedale; (e) sopravvivenza a 60 e 90 giorni; (f) Stato funzionale a 60 e 90 giorni. Il Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) sarà somministrato in terapia intensiva e alla dimissione dall'ospedale.

Fisiologico: (a) pressione di guida del giorno 3 e -7; (b) indice di saturazione dell'ossigeno (OSI) del giorno 3 e del giorno 7.

Biomarcatore plasmatico: giorno 0, 1, 2, 3, 4 e 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, RAGE solubile, proteina D tensioattiva, ICAM-1 solubile, MMP8 e TNFRI solubile.

Sicurezza:

1. Per le prime 54 ore: (a) monitoraggio cardiaco continuo per bradicardia con ipotensione associata che richiede i.v. fluido o vasopressori; (b) misurazione della glicemia ogni 6 ore; (c) ogni 12 ore potassio, magnesio e fosfato; (d) evento di sanguinamento significativo (che richiede globuli rossi concentrati 2u o intervento radiologico chirurgico o interventistico)
2. Primi 7 giorni: (a) Polmonite associata a ventilazione meccanica (VAP); (b) altre infezioni secondarie; (c) monitorare gli SAE

Programma delle valutazioni cliniche e di laboratorio:

1. Definizioni:

   1. Giorno 0: giorno della randomizzazione
   2. Pannello metabolico completo (CMP): include elettroliti di base, BUN, creatinina, ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina, calcio, magnesio, fosfato, proteina C-reattiva (CRP)
   3. Emocromo: emocromo completo
   4. Pressione di guida = Pressione di plateau - PEEP con paziente che NON effettua sforzo inspiratorio (su NMB o post-NMB e RR osservato alla frequenza di ventilazione impostata)
   5. OSI = Pressione media delle vie aeree x 100 x FIO2/SpO2
2. Test di laboratorio clinici e di ricerca: verranno raccolte due provette con tappo viola (EDTA; 14 ml di sangue) per l'analisi dei biomarcatori alla randomizzazione e nei giorni di studio 1, 2, 3, 4 e 7 alle 8:00-10:00 nei giorni di studio 1, 2, 3, 4 e 7. Test clinici di laboratorio richiesti per gli esiti clinici secondari all'arruolamento e nei giorni di studio 1, 2, 3, 4 e saranno eseguiti come parte della normale assistenza clinica quando possibile) alle 6:00 -10:00 e 18:00-22:00

3. Giorno da -2 a 0 (screening e iscrizione): per facilitare la randomizzazione all'interno della finestra di inclusione, acconsentiremo e ci iscriveremo in base al parziale soddisfacimento dei criteri di randomizzazione e randomizzeremo una volta soddisfatti tutti i criteri. I pazienti con COVID-19, sottoposti a ventilazione meccanica per ≤7 giorni e con opacità polmonari bilaterali non completamente spiegate da versamenti pleurici, atelettasia o edema polmonare idrostatico per <48 ore verranno offerti arruolamento e saranno randomizzati quando il rapporto P/F è <200 . Nei pazienti senza valori di gas nel sangue arterioso, il rapporto P/F sarà dedotto dalle letture di SpO2 come descritto da Brown et al. (Cassa 150:307; 2016).

   1. Test di gravidanza nelle donne in età fertile
   2. Ottenere il consenso informato dal paziente o dal rappresentante legalmente autorizzato (LAR) a seconda della capacità
   3. CRF completi di screening, iscrizione e randomizzazione.
   4. Se P/F<200 al momento dell'arruolamento, procedere con la randomizzazione, altrimenti seguire fino a P/F <200 o il paziente esce dalle finestre di ARDS di 48 ore o di ventilazione meccanica di 7 giorni.

3. Giorno 0 (giorno di randomizzazione): Pt. identificato nella schermata:

1. Ottenere il plasma di riferimento per i test di ricerca. Se >8h dall'ultimo CBC e CMP o >24 dall'ultimo CRP, inviare nuovi campioni al laboratorio.
2. Rendi casuale.
3. Se il paziente non ha una sonda di temperatura centrale, posizionare la sonda esofagea.
4. Per il braccio TH+NMB, confermare una sedazione adeguata (RASS -4) e NMB (Train of four ≤2 twitch) e avviare il protocollo TH.
5. Foglio di lavoro completo sulla randomizzazione e CRF sui dati di randomizzazione e di riferimento

6. Annotare l'ora in cui è iniziato il raffreddamento e l'ora in cui il paziente ha raggiunto per la prima volta la temperatura target sulla baseline CRF

   4.Giorni 1-4:

UN. Compila i CRF giornalieri b. Raccogli il plasma per i test di ricerca. C. Misurare la pressione di guida e l'OSI d. Assicurati che CBC e CMP vengano inviati ogni 12 ore e CRP ogni 24 ore e. Il riscaldamento inizia dopo 48 ore di raffreddamento il giorno 3 f. Completare il modulo di lista di controllo per la respirazione non assistita, se applicabile g. Valutare gli eventi avversi

5. Giorni 5-6:

UN. Seguire lo stato del ventilatore, lo stato dell'unità di terapia intensiva, la sopravvivenza, gli eventi avversi b. Segui CRP ogni giorno c. Compilare il modulo di lista di controllo per la respirazione non assistita, se applicabile d. Valutare gli eventi avversi

6. Giorno 7:

UN. Compila il Day 7 CRF b. Raccogli il plasma per i test di ricerca. C. Misurare la pressione di guida e l'OSI d. Assicurati che CBC, CMP e CRP siano stati inviati e. Completare il modulo di lista di controllo per la respirazione non assistita, se applicabile f. Valutare gli eventi avversi

7. Giorno 8-27:

UN. Seguire lo stato del ventilatore, lo stato dell'unità di terapia intensiva, la sopravvivenza, gli eventi avversi b. Completare il modulo Elenco di controllo per la respirazione non assistita, se applicabile

8. Giorno 28:

1. Completa il Giorno 28 CRF

2. Calcola VFD a 28 giorni e ICU-FD

   9. Quando il paziente viene dimesso dall'ICU, completare la CRF di dimissione dall'ICU

   10. Quando il paziente viene dimesso dall'ospedale, completare la CRF di dimissione dall'ospedale.

   11. Giorno 60 e 90: follow-up sullo stato del paziente. CRF di follow-up telefonico completo.

   Popolazione in studio: pazienti adulti con COVID-19 diagnosticato mediante test PCR nelle 2 settimane precedenti e ARDS da moderata a grave in base ai criteri di Berlino (P/F <200 mentre con PEEP ≥8 cm H2O) <48 ore di durata.

   Analisi dei dati: questo è uno studio pilota per determinare se i pazienti con ARDS associati a COVID-19 debbano essere inclusi in uno studio multicentrico di TH + NMB in pazienti con ARDS per tutte le cause. I dati di questo progetto pilota non verranno uniti ai dati dello studio multicentrico pianificato. L'analisi primaria di questo studio pilota sarà determinare l'efficacia del protocollo TH+NMB nel mantenere la temperatura target e determinare se vi sono problemi di sicurezza con il protocollo TH+NMB in questa popolazione di pazienti.

   Gestione dei dati: i dati per questo RCT pilota saranno registrati su CRF cartacei. La compilazione di tutti i campi verrà verificata in tempo reale. I moduli sono stati progettati per essere compatibili con le versioni elettroniche sviluppate per la sperimentazione multicentrica.

   Piano di randomizzazione: gli investigatori utilizzeranno un protocollo di randomizzazione stratificato per lo stato di proning utilizzando elenchi di assegnazione casuale pregenerati. Le assegnazioni verranno effettuate utilizzando uno strumento di assegnazione interno basato su Excel, che acceca l'osservatore all'elenco delle assegnazioni.

   Durata della partecipazione del soggetto: la durata dell'intervento, TH + NMB rispetto alla normale gestione della temperatura, è di 48 ore, seguita dal riscaldamento per 3-6 ore nel gruppo TH. L'NMB verrà interrotto e la sedazione ridotta quando i soggetti vengono riscaldati a una temperatura interna ≥35,5°C. Nel gruppo di controllo la febbre e l'ipotermia durante la terapia renale sostitutiva continua (CRRT) saranno trattate secondo il protocollo per 54 ore dopo la randomizzazione. I parametri fisiologici e clinici saranno raccolti durante il giorno 7 dello studio. Il follow-up in ospedale fino a 90 giorni includerà la determinazione dei VFD a 28 giorni e dei FD in terapia intensiva e il giorno della dimissione dall'ospedale. Quando il paziente riacquista la competenza, sarà ottenuto il consenso per continuare la partecipazione

   Durata dello studio: il completamento dell'iscrizione è previsto entro 6 mesi.