ARDSのCOVID-19患者における治療的低体温と神経筋遮断のパイロットRCT (CHILL-pilot)

バックグラウンド：

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者の支持療法が最近進歩したにもかかわらず、死亡率は 40% を超えるままです。 発熱が悪化し、低体温がALIの動物モデルを軽減し、ARDS患者の小さな非無作為化. 低体温症は震えがブロックされている限り酸素の利用を減らすので、TH はより低いレベルの補助換気を可能にすることで部分的に損傷を軽減する可能性があります。 TH は、内皮、上皮、および白血球の温度依存性細胞プロセスを直接変更することにより、追加の肺保護効果を発揮する可能性があります。 神経筋遮断 (NMB) は、シバリングをブロックする究極の治療法であり、人工呼吸器の管理を容易にするために ARDS 患者に頻繁に使用されます。 最近完了した NHLBI PETAL ROSE 試験では、NMB が中等度から重度の ARDS 患者に利益も害も与えないことが示されたため、研究者は震えを軽減するために TH と NMB をバンドルしました。 8 人の ARDS 患者を対象とした非盲検研究では、中等度から重度の ARDS 患者における TH + NMB の研究が実行可能であることが示されました。 さらに、TH + NMB で治療された患者は、歴史的対照よりも 28 日間の人工呼吸器を使用しない日 (VFD)、ICU を使用しない日 (ICU-FD) が多く、入院生存率が高かった (75% 対 25%; p = 0.027)。 ARDS と NMB あり、TH なし。 過去の比較の範囲内で、これらの結果は ARDS における TH のさらなる研究をサポートします。 中等度から重度の ARDS 患者を対象とした、国防総省が資金を提供する TH + NMB の第 IIb 相多施設試験は、2020 年秋に登録を開始します。 COVID-19 は ARDS の最も一般的な原因となっているため、COVID-19 関連の ARDS 患者を多施設試験に含めることができるかどうかを理解することが重要です。

研究の焦点: COVID-19 関連 ARDS 患者 20 人を対象に、48 時間の TH+NMB と通常の体温管理の単一サイトの実現可能性と安全性の RCT パイロットを実施します。 また、有効性マーカーを分析して、多施設試験で使用される治療期間 (48 時間) が COVID-19 関連 ARDS 患者に適しているかどうかを判断するのに役立てます。 このパイロットの結果は、COVID-19 関連 ARDS の患者を、すべての原因の ARDS における TH + NMB の計画された多施設試験に含めるか、COVID-19 関連 ARDS の患者に焦点を当てた別の試験を追求するかを決定するのに役立ちます。

主な目的と副次的な目的: 主な目的は、48 時間の TH+NMB 治療プロトコルの安全性と実現可能性を評価することです。 二次的な目的は、多施設試験で使用される有効性マーカーについて、TH + NMB と対照群を比較することです。

研究デザイン: CHILL 試験は単一施設の RCT です。

介入: 研究介入は、TH から深部体温 34°-35°C + NMB で 48 時間です。 TH + NMBアームの患者は、少なくとも48時間、深い鎮静、cisatracuriumの持続注入、および人工呼吸を受けます。 無補助呼吸への移行、抜管、および ICU からの移動に関する決定は、CHILL 研究プロトコルの基準に基づきます。

TH+NMB: 鎮静と NMB が確認されたら、表面冷却を使用して 34°-35°C への TH を開始します。 温度は中央プローブから測定されます。 目標温度に達すると、TH は 48 時間維持されます。 その後、患者は 0.3°C/h で 35.5°C に再加温され、冷却装置が取り外されます。 TH 後の発熱抑制は CHILL プロトコルの一部ではなく、プライマリ ICU チームの裁量で実施されます。 TH+NMB は、持続する重度の徐脈、制御不能な出血、および難治性不整脈のために中止されます。

通常の体温管理：患者は軽い鎮静を受ける（RASS 0～-1）。 無作為化後の54時間の治療期間中、アセトアミノフェンは、コア温度が38°Cを超える場合に投与され、アセトアミノフェンを受け取ってから45分以上以内にコア温度が38°Cを超える場合は表面冷却が開始され、コア温度を38°以下に維持するように調整されますC. 深部体温が 36°C 以下の場合、この腕の患者は深部体温 37°C まで表面を温めます。 54 時間の治療期間の後、体温は一次 ICU チームの裁量で管理されます。

付随する治療: ARDS では腹臥位が独立して生存率を改善するため、腹臥位の開始と終了のルールがプロトコル化されています。

一次および二次エンドポイント:

主要評価項目: 2 時間ごとの深部体温の下限と上限を、最初の 4 日間の研究のそれぞれについて記録します。 目標温度に到達するのに必要な時間と、TH + NMB アームの目標範囲内の読み取り値の割合が決定されます。

二次エンドポイント:

臨床: (a) 28 日間の VFD。 28 日間の VFD は 28 日目に計算されます。 (b) 28 日間の ICU-FD:. 28 日間の ICU-FD は 28 日目に計算されます。 (c) 0、1、2、3、4、および 7 日目の非神経学的 SOFA スコア。 (d) 退院時のグラスゴー昏睡スコア。 (e) 60 日および 90 日生存。 (f) 60日および90日の機能状態。 Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) は、ICU および退院時に投与されます。

生理学的: (a) 3 日目および 7 日目の駆動圧。 (b) 3 日目と 7 日目の酸素飽和度指数 (OSI)。

血漿バイオマーカー: 0、1、2、3、4、および 7 日目の血漿 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-18、可溶性 RAGE、サーファクタント プロテイン D、可溶性 ICAM-1、MMP8、および可溶性TNFRI。

安全性：

1. 最初の 54 時間: 液体または昇圧剤; (b) 6時間ごとの血糖測定; (c) 12 時間ごとのカリウム、マグネシウム、リン酸塩。 (d) 重大な出血イベント (2u 充填赤血球または外科的または介入的放射線治療が必要)
2. 最初の 7 日間: (a) 人工呼吸器関連肺炎 (VAP); (b) その他の二次感染。 (c) SAE の監視

臨床および実験室評価のスケジュール:

1. 定義:

   1. 0 日目: 無作為化の日
   2. 包括的代謝パネル (CMP): 塩基性電解質、BUN、クレアチニン、ALT、AST、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、カルシウム、マグネシウム、リン酸塩、C 反応性タンパク質 (CRP) を含む
   3. CBC: 全血球計算
   4. 駆動圧 = プラトー圧 - 患者が吸気努力をしていない状態での PEEP (NMB または NMB 後、および設定された人工呼吸器レートで観察された RR)
   5. OSI = 平均気道内圧 x 100 x FIO2/SpO2
2. 臨床検査および研究検査：無作為化時および研究日 1、2、3、4、および 7 の研究日の 8:00-10:00 にバイオマーカー分析のために 2 本の紫色の上部 (EDTA; 14 ml 血液) チューブが収集されます。 1、2、3、4、および7。登録時および研究1、2、3、4日の二次臨床転帰に必要な臨床検査室検査は、可能な限り通常の臨床ケアの一部として実行されます）6:00 -10:00 AM および 6:00-10:00 PM

3. -2 日目から 0 日目 (スクリーニングと登録): 包含ウィンドウ内での無作為化を容易にするために、無作為化基準の部分的な履行に基づいて同意し、登録し、すべての基準が満たされたら無作為化します。 COVID-19 の患者で、人工呼吸器を 7 日以下受けており、胸水、無気肺、または 48 時間未満の静水圧性肺水腫によって完全に説明されない両側性肺混濁がある患者には、登録が提供され、P/F 比が 200 未満の場合に無作為化されます。 . 動脈血ガス値のない患者では、P/F 比は、Brown らによって説明されているように SpO2 測定値から推測されます。 (胸 150:307; 2016)。

   1. 出産適齢期の女性の妊娠検査
   2. 容量に応じて、患者または法定代理人 (LAR) からインフォームド コンセントを取得します。
   3. スクリーニング、登録、ランダム化に関する CRF を完了します。
   4. 登録時に P/F < 200 の場合は、無作為化を続行します。それ以外の場合は、P/F < 200 または患者が 48 時間 ARDS または 7 日間の人工呼吸ウィンドウを終了するまで追跡します。

3. Day 0 (無作為化日): Pt.画面で識別:

1. 研究試験用のベースライン プラズマを取得します。 最後の CBC および CMP から 8 時間以上、または最後の CRP から 24 時間以上経過している場合は、新しいサンプルを検査室に送付してください。
2. ランダム化します。
3. 患者が中央温度プローブを持っていない場合は、食道プローブを配置します。
4. TH + NMB アームの場合、適切な鎮静 (RASS -4) と NMB (4 ≤2 単収縮の列車) を確認し、TH プロトコルを開始します。
5. 完全な無作為化ワークシートと無作為化およびベースライン データの CRF

6. ベースライン CRF で、冷却が開始された時間と、患者が最初に目標温度に達した時間を記録します。

   4.1日目～4日目:

a.デイリー CRF に記入する b. 研究試験のために血漿を収集します。 c. 駆動圧力およびＯＳＩを測定する ｄ． CBC と CMP が 12 時間ごとに送信され、CRP が 24 時間ごとに送信されることを確認します e. ３日目ｆ． 該当する場合は、自力呼吸チェックリスト フォームに記入します。 g. 有害事象の評価

5. 5 ～ 6 日目:

a.人工呼吸器の状態、ICU の状態、生存率、SAE を追跡する b. ＣＲＰを毎日追跡する ｃ． 該当する場合は、自力呼吸チェックリスト フォームに記入してください d. 有害事象の評価

6. 7 日目:

a. 7 日目の CRF に記入する b. 研究試験のために血漿を収集します。 c. 駆動圧力およびＯＳＩを測定する ｄ． CBC、CMP、および CRP が送信されたことを確認します。該当する場合は、自力呼吸チェックリスト フォームに記入します f. 有害事象の評価

7. 8 日目から 27 日目:

a.人工呼吸器の状態、ICU の状態、生存率、SAE を追跡する b. 該当する場合は、自力呼吸チェックリストフォームに記入してください

8. 28日目:

1. 28 日目の CRF を完了する

2. 28 日間の VFD と ICU-FD を計算する

   9. 患者が ICU から退室したら、ICU 退院の CRF を完了する

   10. 患者が退院したら、退院 CRF を完了します。

   11. 60 日目と 90 日目: 患者の状態についてフォローアップします。 完全な電話フォローアップ CRF。

   研究対象集団: 過去 2 週間以内に PCR 検査で診断された COVID-19 の成人患者で、Berlin 基準に基づく中等度から重度の ARDS (P/F < 200、PEEP ≥8 cm H2O) の期間が 48 時間未満。

   データ分析: これは、COVID-19 関連の ARDS 患者を、すべての原因による ARDS 患者における TH + NMB の多施設試験に含める必要があるかどうかを判断するためのパイロット試験です。 このパイロットからのデータは、計画された多施設試験からのデータと統合されません。 このパイロット研究の主な分析は、目標とする温度を維持する上での TH + NMB プロトコルの有効性を判断し、この患者集団で TH + NMB プロトコルに安全性の問題があるかどうかを判断することです。

   データ管理: このパイロット RCT のデータは、紙の CRF に記録されます。 すべてのフィールドの完了はリアルタイムでチェックされます。 フォームは、多施設試験用に開発された電子版と互換性があるように設計されています。

   無作為化計画: 調査員は、事前に生成された無作為割り当てリストを使用して、プローニング ステータス用に階層化された無作為化プロトコルを使用します。 割り当ては、オブザーバーに割り当てリストを見えなくする、社内の Excel ベースの割り当てツールを使用して行われます。

   被験者の参加期間: 介入期間、TH + NMB 対通常の体温管理は 48 時間で、TH グループでは 3 ～ 6 時間の再加温が続きます。 被験者がコア温度≧35.5°Cに戻されると、NMBが中止され、鎮静が減少します。 対照群では、継続的な腎代替療法（CRRT）中の発熱と低体温は、無作為化後54時間のプロトコルによって治療されます。 生理学的および臨床的パラメータは、研究7日目まで収集されます。 90日までの入院中のフォローアップには、28日間のVFDとICU-FDの決定、および退院日が含まれます。 患者が能力を回復すると、継続的な参加の同意が得られます

   研究期間: 登録の完了は 6 か月以内に予定されています。