Pilot-RCT zu therapeutischer Hypothermie plus neuromuskulärer Blockade bei COVID-19-Patienten mit ARDS (CHILL-pilot)

Hintergrund:

Trotz jüngster Fortschritte bei der unterstützenden Behandlung von Patienten mit akutem Atemnotsyndrom (ARDS) bleibt die Sterblichkeit bei > 40 %. Fieber verschlimmert sich und Hypothermie mildert Tiermodelle von ALI und bei kleinen, nicht randomisierten Patienten mit ARDS. Da Hypothermie die Sauerstoffnutzung reduziert, solange das Zittern blockiert ist, kann TH Verletzungen teilweise reduzieren, indem es niedrigere Niveaus der assistierten Beatmung zulässt. TH übt wahrscheinlich zusätzliche lungenschützende Wirkungen aus, indem es temperaturabhängige zelluläre Prozesse in Endothel, Epithel und Leukozyten direkt modifiziert. Die neuromuskuläre Blockade (NMB) ist die ultimative Behandlung zur Blockierung des Zitterns und wird häufig bei Patienten mit ARDS eingesetzt, um das Beatmungsmanagement zu erleichtern. Da die kürzlich abgeschlossene NHLBI PETAL ROSE-Studie zeigte, dass NMB bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS weder Nutzen noch Schaden verursachte, haben die Forscher TH mit NMB gebündelt, um das Zittern zu reduzieren. Eine offene Studie mit 8 ARDS-Patienten zeigte, dass die Untersuchung von TH + NMB bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS machbar war. Darüber hinaus hatten die mit TH + NMB behandelten Patienten mehr 28-tägige beatmungsfreie Tage (VFDs), ITS-freie Tage (ICU-FDs) und eine größere Überlebenszeit im Krankenhaus (75 % vs. 25 %; p = 0,027) als historische Kontrollen mit ARDS und NMB aber ohne TH. Innerhalb der Grenzen historischer Vergleiche unterstützen diese Ergebnisse die weitere Untersuchung von TH bei ARDS. Eine vom US-Verteidigungsministerium finanzierte multizentrische Phase-IIb-Studie mit TH+NMB bei Patienten mit mittelschwerem bis schwerem ARDS wird im Herbst 2020 aufgenommen. Da COVID-19 zur häufigsten Ursache von ARDS geworden ist, ist es wichtig zu verstehen, ob Patienten mit COVID-19-assoziiertem ARDS in die multizentrische Studie aufgenommen werden können.

Fokus der Studie: Wir werden bei 20 Patienten mit COVID-19-assoziiertem ARDS ein Einzelstandort-RCT-Pilotprojekt zur Durchführbarkeit und Sicherheit von TH+NMB für 48 Stunden vs. übliches Temperaturmanagement durchführen. Wir werden auch Wirksamkeitsmarker analysieren, um zu entscheiden, ob die in der multizentrischen Studie zu verwendende Behandlungsdauer (48 Stunden) für Patienten mit COVID-19-assoziiertem ARDS angemessen ist. Die Ergebnisse dieses Pilotprojekts helfen uns bei der Entscheidung, ob wir Patienten mit COVID-19-assoziiertem ARDS in unsere geplante multizentrische Studie zu TH+NMB bei ARDS aller Ursachen einbeziehen oder eine separate Studie durchführen, die sich auf Patienten mit COVID-19-assoziiertem ARDS konzentriert.

Primäre und sekundäre Ziele: Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit und Durchführbarkeit des 48-stündigen TH+NMB-Behandlungsprotokolls. Das sekundäre Ziel besteht darin, die TH+NMB- und Kontrollarme auf Wirksamkeitsmarker zu vergleichen, die in der multizentrischen Studie verwendet werden sollen.

Studiendesign: Die CHILL-Studie ist eine Single-Center-RCT.

Intervention: Die Studienintervention ist TH bis Kerntemperatur 34°-35°C + NMB für 48 h. Patienten im TH+NMB-Arm erhalten eine tiefe Sedierung, eine Dauerinfusion von Cisatracurium und eine mechanische Beatmung für mindestens 48 Stunden. Entscheidungen über den Übergang zur nicht unterstützten Beatmung, Extubation und Verlegung von der Intensivstation basieren auf den Kriterien des CHILL-Studienprotokolls.

TH+NMB: Sobald Sedierung und NMB bestätigt sind, wird TH auf 34°-35°C durch Oberflächenkühlung eingeleitet. Die Temperatur wird von einer zentralen Sonde gemessen. Sobald die Zieltemperatur erreicht ist, wird TH für 48 Stunden aufrechterhalten. Die Patienten werden dann mit 0,3 °C/h wieder auf 35,5 °C erwärmt und die Kühlvorrichtungen entfernt. Die Post-TH-Fieberunterdrückung ist nicht Teil des CHILL-Protokolls und wird nach Ermessen des primären Intensivteams durchgeführt. TH+NMB wird bei anhaltender schwerer Bradykardie, unkontrollierten Blutungen und hartnäckigen Arrhythmien abgebrochen.

Übliches Temperaturmanagement: Die Patienten erhalten eine leichte Sedierung (RASS 0 bis -1). Während der 54-stündigen Behandlungsdauer nach der Randomisierung wird Paracetamol bei einer Kerntemperatur von > 38 °C verabreicht, und es wird eine Oberflächenkühlung eingeleitet, wenn die Kerntemperatur innerhalb von ≥ 45 Minuten nach der Verabreichung von Paracetamol > 38 °C bleibt und angepasst wird, um die Kerntemperatur von ≤ 38 °C aufrechtzuerhalten C. Wenn die Kerntemperatur ≤ 36 °C ist, erhalten die Patienten in diesem Arm eine Oberflächenerwärmung auf eine Kerntemperatur von 37 °C. Nach der 54-stündigen Behandlungsdauer wird die Temperatur nach Ermessen des primären Intensivteams geregelt.

Begleitbehandlung: Da die Bauchlage das Überleben bei ARDS unabhängig verbessert, wurden Start- und Stoppregeln für die Bauchlage protokolliert.

Primäre und sekundäre Endpunkte:

Primärer Endpunkt: Die niedrigen und hohen Kerntemperaturen in jedem 2-Stunden-Zeitraum werden für jeden der ersten vier Studientage aufgezeichnet. Die zum Erreichen der Zieltemperatur erforderliche Zeit und der Prozentsatz der Messwerte innerhalb des Zielbereichs im TH+NMB-Arm werden bestimmt.

Sekundäre Endpunkte:

Klinisch: (a) 28-tägige VFDs. Die 28-Tage-VFDs werden am 28. Tag berechnet. (b) 28-tägige ICU-FDs:. Die 28-tägigen ICU-FDs werden am 28. Tag berechnet; (c) Tag 0, 1, 2, 3, 4 und 7 nicht-neurologischer SOFA-Score; (d) Glasgow-Koma-Score bei der Entlassung aus dem Krankenhaus; (e) 60- und 90-Tage-Überleben; (f) 60- und 90-Tage-Funktionsstatus. Das Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) wird auf der Intensivstation und bei der Entlassung aus dem Krankenhaus angewendet.

Physiologisch: (a) Tag-3- und -7-Fahrdruck; (b) Tag-3- und Tag-7-Sauerstoffsättigungsindex (OSI).

Plasma-Biomarker: Tag 0, 1, 2, 3, 4 und 7 Plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, lösliches RAGE, Surfactant-Protein-D, lösliches ICAM-1, MMP8 und lösliches TNFRI.

Sicherheit:

1. Für die ersten 54 h: (a) kontinuierliche kardiale Überwachung auf Bradykardie mit damit verbundener Hypotonie, die eine i.v. Flüssigkeit oder Vasopressoren; (b) alle 6 h Blutzuckermessung; (c) alle 12 h Kalium, Magnesium und Phosphat; (d) signifikantes Blutungsereignis (erfordert 2u gepackte rote Blutkörperchen oder einen chirurgischen oder interventionellen radiologischen Eingriff)
2. Die ersten 7 Tage: (a) Beatmungsassoziierte Pneumonie (VAP); (b) andere Sekundärinfektionen; (c) Überwachung auf SUE

Zeitplan der klinischen und Laborbewertungen:

1. Definitionen:

   1. Tag 0: Tag der Randomisierung
   2. Comprehensive Metabolic Panel (CMP): beinhaltet basische Elektrolyte, BUN, Kreatinin, ALT, AST, alkalische Phosphatase, Bilirubin, Calcium, Magnesium, Phosphat, C-reaktives Protein (CRP)
   3. CBC: komplettes Blutbild
   4. Antriebsdruck = Plateaudruck – PEEP, wenn der Patient KEINE Inspirationsanstrengung unternimmt (bei NMB oder nach NMB und beobachteter AF bei eingestellter Beatmungsfrequenz)
   5. OSI = Mittlerer Atemwegsdruck x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinische und Forschungslabortests: Zwei Röhrchen mit violettem Verschluss (EDTA; 14 ml Blut) werden für die Biomarkeranalyse bei der Randomisierung und an den Studientagen 1, 2, 3, 4 und 7 um 8:00 bis 10:00 Uhr an Studientagen entnommen 1, 2, 3, 4 und 7. Klinische Labortests, die für sekundäre klinische Ergebnisse bei der Einschreibung und an den Studientagen 1, 2, 3, 4 erforderlich sind und nach Möglichkeit im Rahmen der üblichen klinischen Versorgung durchgeführt werden) um 6:00 Uhr -10:00 Uhr und 18:00-22:00 Uhr

3. Tag -2 bis 0 (Screening und Registrierung): Um die Randomisierung innerhalb des Einschlussfensters zu erleichtern, stimmen wir zu und registrieren uns basierend auf der teilweisen Erfüllung der Randomisierungskriterien und randomisieren, sobald alle Kriterien erfüllt sind. Patienten mit COVID-19, die für ≤ 7 Tage mechanisch beatmet werden und bilaterale Lungentrübungen haben, die nicht vollständig durch Pleuraergüsse, Atelektase oder hydrostatisches Lungenödem für < 48 Stunden erklärt werden können, wird die Aufnahme angeboten und randomisiert, wenn das P / F-Verhältnis < 200 ist . Bei Patienten ohne arterielle Blutgaswerte wird das P/F-Verhältnis aus den SpO2-Messwerten abgeleitet, wie von Brown et al. (Brust 150:307; 2016).

   1. Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter
   2. Holen Sie je nach Kapazität die Einverständniserklärung des Patienten oder des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters (LAR) ein
   3. Vollständiges Screening, Registrierung und Randomisierung von CRFs.
   4. Wenn P/F < 200 bei der Aufnahme, mit Randomisierung fortfahren, andernfalls folgen, bis P/F < 200 oder der Patient die 48-Stunden-ARDS- oder 7-Tage-Beatmungsfenster verlässt.

3. Tag 0 (Randomisierungstag): Pt. im Bildschirm identifiziert:

1. Erhalten Sie Ausgangsplasma für Forschungstests. Wenn >8 h seit dem letzten CBC und CMP oder >24 h seit dem letzten CRP, senden Sie neue Proben an das Labor.
2. Randomisieren.
3. Wenn der Patient keine zentrale Temperatursonde hat, platzieren Sie eine Ösophagussonde.
4. Bestätigen Sie für den TH+NMB-Arm eine angemessene Sedierung (RASS -4) und NMB (Train of four ≤2 Twitch) und leiten Sie das TH-Protokoll ein.
5. Füllen Sie das Randomisierungsarbeitsblatt und die Randomisierungs- und Basisdaten-CRFs aus

6. Beachten Sie die Zeit, zu der die Kühlung eingeleitet wurde und wann der Patient zum ersten Mal die Zieltemperatur auf der CRF-Basislinie erreichte

   4.Tag 1-4:

A. Tägliche CRFs ausfüllen b. Sammeln Sie Plasma für Forschungstests. C. Fahrdruck und OSI messen d. Stellen Sie sicher, dass CBC und CMP alle 12 Stunden und CRP alle 24 Stunden gesendet werden. e. Die Wiedererwärmung beginnt nach 48 h Abkühlung am Tag 3 f. Füllen Sie das Formular für die Checkliste zur unbeaufsichtigten Beatmung aus, falls zutreffend. g. Beurteilen Sie nach unerwünschten Ereignissen

5. Tage 5-6:

A. Folgen Sie für Beatmungsstatus, ICU-Status, Überleben, SUE b. Befolgen Sie CRP täglich c. Füllen Sie das Checklistenformular für die unbeaufsichtigte Beatmung aus, falls zutreffend. d. Beurteilen Sie nach unerwünschten Ereignissen

6. Tag 7:

A. Füllen Sie Tag 7 CRF aus b. Sammeln Sie Plasma für Forschungstests. C. Fahrdruck und OSI messen d. Stellen Sie sicher, dass CBC, CMP und CRP gesendet werden, z. Füllen Sie das Formular für die Checkliste zur unbeaufsichtigten Beatmung aus, falls zutreffend f. Beurteilen Sie nach unerwünschten Ereignissen

7. Tag 8-27:

A. Folgen Sie für Beatmungsstatus, ICU-Status, Überleben, SUE b. Füllen Sie gegebenenfalls das Formular Checkliste für unbeaufsichtigte Beatmung aus

8. Tag 28:

1. Schließen Sie Tag 28 CRF ab

2. Berechnen Sie 28-Tage-VFDs und ICU-FDs

   9. Wenn der Patient von der Intensivstation entlassen wird, führen Sie die CRF-Entlassung aus der Intensivstation durch

   10. Wenn der Patient aus dem Krankenhaus entlassen wird, führen Sie die Krankenhausentlassung CRF durch.

   11. Tag 60 und 90: Nachverfolgung des Patientenstatus. Komplette telefonische Nachsorge CRF.

   Studienpopulation: Erwachsene Patienten mit COVID-19, die innerhalb der letzten 2 Wochen durch PCR-Tests diagnostiziert wurden, und mittelschwerem bis schwerem ARDS basierend auf Berliner Kriterien (P/F < 200 bei PEEP ≥ 8 cm H2O) Dauer von < 48 Stunden.

   Datenanalyse: Dies ist eine Pilotstudie, um festzustellen, ob Patienten mit COVID-19-assoziierten Patienten mit ARDS in eine multizentrische Studie mit TH+NMB bei Patienten mit ARDS aller Ursachen aufgenommen werden sollten. Die Daten aus diesem Pilotprojekt werden nicht mit Daten aus der geplanten multizentrischen Studie zusammengeführt. Die primäre Analyse dieser Pilotstudie besteht darin, die Wirksamkeit des TH+NMB-Protokolls bei der Aufrechterhaltung der Zieltemperatur zu bestimmen und festzustellen, ob es irgendwelche Sicherheitsprobleme mit dem TH+NMB-Protokoll bei dieser Patientenpopulation gibt.

   Datenmanagement: Die Daten für diese Pilot-RCT werden auf Papier-CRFs aufgezeichnet. Das Ausfüllen aller Felder wird in Echtzeit überprüft. Die Formulare wurden so gestaltet, dass sie mit den für die multizentrische Studie entwickelten elektronischen Versionen kompatibel sind.

   Randomisierungsplan: Die Ermittler verwenden ein Randomisierungsprotokoll, das anhand von vorab erstellten Zufallszuweisungslisten nach Bauchlage stratifiziert ist. Die Zuordnung erfolgt über ein hauseigenes Excel-basiertes Zuordnungstool, das den Betrachter für die Zuordnungsliste blendet.

   Teilnahmedauer des Subjekts: Die Interventionsdauer, TH + NMB vs. übliches Temperaturmanagement, beträgt 48 Stunden, gefolgt von einer Wiedererwärmung für 3–6 Stunden in der TH-Gruppe. NMB wird abgesetzt und die Sedierung reduziert, wenn die Probanden wieder auf eine Kerntemperatur von ≥ 35,5 °C aufgewärmt werden. In der Kontrollgruppe werden Fieber und Hypothermie während der kontinuierlichen Nierenersatztherapie (CRRT) für 54 Stunden nach der Randomisierung gemäß Protokoll behandelt. Physiologische und klinische Parameter werden bis Studientag 7 erhoben. Die Nachsorge im Krankenhaus von bis zu 90 Tagen umfasst die Bestimmung von 28-tägigen VFDs und ICU-FDs sowie den Tag der Krankenhausentlassung. Wenn der Patient wieder handlungsfähig ist, wird die Zustimmung zur weiteren Teilnahme eingeholt

   Studiendauer: Der Abschluss der Einschreibung wird innerhalb von 6 Monaten erwartet.