Pilot-RCT for terapeutisk hypotermi pluss nevromuskulær blokade hos COVID-19-pasienter med ARDS (CHILL-pilot)

Bakgrunn:

Til tross for nylige fremskritt innen støttebehandling for pasienter med akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), er dødeligheten fortsatt >40 %. Feber forverres og hypotermi reduserer dyremodeller av ALI og i små ikke-randomiserte hos pasienter med ARDS. Siden hypotermi reduserer oksygenutnyttelsen så lenge skjelvingen er blokkert, kan TH redusere skade delvis ved å tillate lavere nivåer av assistert ventilasjon. TH utøver sannsynligvis ytterligere lungebeskyttende effekter ved direkte å modifisere temperaturavhengige cellulære prosesser i endotel, epitel og leukocytter. Nevromuskulær blokade (NMB) er den ultimate behandlingen for å blokkere skjelving og brukes ofte hos pasienter med ARDS for å lette respiratorbehandlingen. Siden den nylig fullførte NHLBI PETAL ROSE-studien viste at NMB forårsaket verken ga fordel eller skade hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS, har etterforskerne kombinert TH med NMB for å redusere skjelving. En åpen studie med 8 ARDS-pasienter viste at det var mulig å studere TH + NMB hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS. Dessuten hadde pasientene behandlet med TH +NMB flere 28-dagers respiratorfrie dager (VFDs), ICU-frie dager (ICU-FDs) og høyere sykehusoverlevelse (75 % vs. 25 %; p = 0,027) enn historiske kontroller. med ARDS og NMB men uten TH. Innenfor grensene for historiske sammenligninger støtter disse resultatene videre studier av TH i ARDS. En av forsvarsdepartementet finansiert fase IIb multisenterstudie av TH+NMB hos pasienter med moderat til alvorlig ARDS vil begynne å registrere seg høsten 2020. Siden COVID-19 har blitt den vanligste årsaken til ARDS, er det viktig å forstå om pasienter med COVID-19-assosiert ARDS kan inkluderes i multisenterstudien.

Studiefokus: Vi vil gjennomføre en enkeltsteds gjennomførbarhet og sikkerhet RCT-pilot av TH+NMB i 48 timer i forhold til vanlig temperaturstyring hos 20 pasienter med COVID-19-assosiert ARDS. Vi vil også analysere effektmarkører for å avgjøre om behandlingsvarigheten (48 timer) som skal brukes i multisenterstudien er passende for pasienter med COVID-19-assosiert ARDS. Resultatene av denne piloten hjelper oss med å bestemme om vi skal inkludere pasienter med COVID-19-assosiert ARDS i vår planlagte multisenterstudie av TH+NMB i ARDS av alle årsaker eller å forfølge en egen studie med fokus på pasienter med COVID-19-assosiert ARDS.

Primære og sekundære mål: Hovedmålet er å vurdere sikkerheten og gjennomførbarheten til 48-timers TH+NMB-behandlingsprotokollen. Det sekundære målet er å sammenligne TH+NMB- og kontrollarmene for effektmarkører som skal brukes i multisenterstudien.

Studiedesign: CHILL-forsøket er et enkelt senter RCT.

Intervensjon: Studieintervensjonen er TH til kjernetemperatur 34°-35°C + NMB i 48 timer. Pasienter i TH+NMB-armen vil få dyp sedasjon, kontinuerlig infusjon av cisatracurium og mekanisk ventilasjon i minst 48 timer. Beslutninger om overgang til uassistert pusting, ekstubasjon og overføring fra intensivavdeling vil være basert på kriterier i CHILL-studieprotokollen.

TH+NMB: Så snart sedasjon og NMB er bekreftet, vil TH til 34°-35°C startes ved bruk av overflatekjøling. Temperaturen vil bli målt fra en sentral sonde. Når måltemperaturen er nådd, vil TH opprettholdes i 48 timer. Pasientene vil deretter bli varmet opp til 35,5 °C med 0,3 °C/t og kjøleenhetene fjernet. Feberundertrykkelse etter TH er ikke en del av CHILL-protokollen og vil bli utført etter det primære ICU-teamets skjønn. TH+NMB vil bli avbrutt for vedvarende alvorlig bradykardi, ukontrollert blødning og uhåndterlige arytmier.

Vanlig temperaturbehandling: Pasienter vil få lett sedasjon (RASS 0 til -1). I løpet av 54 timer etter randomiseringsbehandlingsperioden vil paracetamol gis for kjernetemperatur >38°C og overflatekjøling vil bli initiert hvis kjernetemperaturen forblir >38°C innen ≥45 minutter etter mottak av paracetamol og justeres for å opprettholde kjernetemperatur ≤38° C. Hvis kjernetemperatur ≤36°C, vil pasienter i denne armen få overflateoppvarming til kjernetemperatur 37°C. Etter behandlingsperioden på 54 timer, vil temperaturen styres etter skjønn fra det primære ICU-teamet.

Samtidig behandling: Siden liggende posisjonering uavhengig forbedrer overlevelsen ved ARDS, har start- og stoppregler for liggende posisjon blitt protokollisert.

Primære og sekundære endepunkter:

Primært endepunkt: De lave og høye kjernetemperaturene i hver 2-timers periode vil bli registrert for hver av de fire første studiedagene. Tiden som kreves for å nå måltemperaturen og prosentandelen av avlesninger innenfor målområdet i TH+NMB-armen vil bli bestemt.

Sekundære endepunkter:

Klinisk: (a) 28-dagers VFDs. 28-dagers VFDs vil bli beregnet på dag 28. (b) 28-dagers ICU-FDs:. 28-dagers ICU-FDs vil bli beregnet på dag 28; (c) ikke-nevrologisk SOFA-score på dag 0, 1, 2, 3, 4 og 7; (d) Glasgow koma-skår ved utskrivning fra sykehus; (e) 60- og 90-dagers overlevelse; (f) 60- og 90-dagers funksjonsstatus. Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) vil bli administrert ved ICU og utskrivning fra sykehus.

Fysiologisk: (a) dag-3 og -7 kjøretrykk; (b) dag-3 og dag-7 oksygenmetningsindeks (OSI).

Plasma biomarkør: Dag 0, 1, 2, 3, 4 og 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, løselig-RAGE, overflateaktivt protein-D, løselig ICAM-1, MMP8 og løselig TNFRI.

Sikkerhet:

1. De første 54 timer: (a) kontinuerlig hjerteovervåking for bradykardi med tilhørende hypotensjon som krever i.v. væske eller vasopressorer; (b) hver 6. time blodsukkermåling; (c) hver 12. time kalium, magnesium og fosfat; (d) betydelig blødningshendelse (krever 2u pakkede røde blodlegemer eller kirurgisk eller intervensjonell radiologisk intervensjon)
2. Første 7 dager: (a) Ventilator-assosiert pneumoni (VAP); (b) andre sekundære infeksjoner; (c) overvåke for SAE

Tidsplan for kliniske og laboratorieevalueringer:

1. Definisjoner:

   1. Dag 0: dag for randomisering
   2. Omfattende metabolsk panel (CMP): inkluderer grunnleggende elektrolytter, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkalisk fosfatase, bilirubin, kalsium, magnesium, fosfat, C-reaktivt protein (CRP)
   3. CBC: fullstendig blodtelling
   4. Driving Pressure = Plateau Pressure - PEEP med pasient som IKKE gjør inspiratorisk innsats (på NMB eller post-NMB og observert RR ved innstilt respiratorhastighet)
   5. OSI = Gjennomsnittlig luftveistrykk x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinisk og forskningslaboratorietesting: To lilla topp (EDTA; 14 ml blod) rør vil bli samlet inn for biomarkøranalyse ved randomisering og på studiedager 1, 2, 3, 4 og 7 kl. 8.00-10.00 på studiedager 1, 2, 3, 4 og 7. Klinisk laboratorietesting kreves for sekundære kliniske utfall ved påmelding og på studiedager 1, 2, 3, 4, og vil bli utført som en del av vanlig klinisk behandling når det er mulig) kl. 06.00 -10:00 og 18:00-22:00

3. Dag -2 til 0 (Screening og påmelding): For å lette randomisering innenfor inkluderingsvinduet, vil vi samtykke og registrere oss basert på delvis oppfyllelse av randomiseringskriteriene og randomisere når alle kriteriene er oppfylt. Pasienter med COVID-19, som mottar mekanisk ventilasjon i ≤7 dager og har bilaterale lungeopaciteter som ikke er fullt ut forklart av pleural effusjoner, atelektase eller hydrostatisk lungeødem i <48 timer, vil bli tilbudt påmelding og vil bli randomisert når P/F-ratio er <200 . Hos pasienter uten arterielle blodgassverdier vil P/F-forholdet utledes fra SpO2-avlesninger som beskrevet av Brown et al. (Chest 150:307; 2016).

   1. Graviditetstesting hos kvinner i fertile år
   2. Innhent informert samtykke fra pasient eller juridisk autorisert representant (LAR) avhengig av kapasitet
   3. Fullfør CRF-er for screening, påmelding og randomisering.
   4. Hvis P/F <200 ved registrering, fortsett med randomisering, ellers følg til P/F < 200 eller pasienten går ut av 48 timers ARDS eller 7 dagers mekanisk ventilasjonsvindu.

3. Dag 0 (Randomiseringsdag): Pt. identifisert på skjermen:

1. Skaff baseline plasma for forskningstesting. Hvis >8 timer siden siste CBC og CMP eller >24 siden siste CRP, send nye prøver til laboratoriet.
2. Randomiser.
3. Hvis pasienten ikke har en sentral temperatursonde, plasser esophageal sonde.
4. For TH+NMB-arm, bekreft adekvat sedasjon (RASS -4) og NMB (Train of four ≤2 twitch) og initier TH-protokollen.
5. Fullfør Randomization Worksheet og Randomization and Baseline Data CRFs

6. Legg merke til tidspunktet for påbegynt avkjøling og tidspunktet for første gang pasienten nådde måltemperatur på baseline CRF

   4.Dag 1-4:

en. Fyll ut daglige CRF-er b. Samle plasma for forskningstesting. c. Mål kjøretrykk og OSI d. Sørg for at CBC og CMP sendes hver 12. time og CRP hver 24. time. Oppvarming starter etter 48 timers avkjøling på dag 3 f. Fyll ut sjekklisteskjema for uassistert puste hvis aktuelt g. Vurder for uønskede hendelser

5. Dager 5-6:

en. Følg for respiratorstatus, ICU-status, overlevelse, SAEs b. Følg CRP daglig c. Fyll ut sjekklisteskjema for uassistert puste hvis aktuelt d. Vurder for uønskede hendelser

6. Dag 7:

en. Fyll ut dag 7 CRF b. Samle plasma for forskningstesting. c. Mål kjøretrykk og OSI d. Sørg for at CBC, CMP og CRP sendte e. Fyll ut sjekklisteskjema for uassistert pust hvis det er aktuelt f. Vurder for uønskede hendelser

7. Dag 8-27:

en. Følg for respiratorstatus, ICU-status, overlevelse, SAEs b. Fyll ut sjekklisteskjema for uassistert puste hvis aktuelt

8. Dag 28:

1. Fullfør dag 28 CRF

2. Beregn 28 dagers VFDs og ICU-FDs

   9. Når pasienten skrives ut fra intensivavdelingen, fullfør utskrivnings-CRF

   10. Når pasienten skrives ut fra sykehuset, fullfør sykehusutskrivnings-CRF.

   11. Dag 60 og 90: Oppfølging av pasientstatus. Fullstendig telefonoppfølging CRF.

   Studiepopulasjon: Voksne pasienter med COVID-19 diagnostisert ved PCR-testing i løpet av de siste 2 ukene og moderat til alvorlig ARDS basert på Berlin-kriterier (P/F < 200 mens på PEEP ≥8 cm H2O) <48 timer i varighet.

   Dataanalyse: Dette er et pilotforsøk for å avgjøre om pasienter med COVID-19-assosierte pasienter med ARDS bør inkluderes i en multisenterstudie av TH+NMB hos pasienter med ARDS av alle årsaker. Dataene fra denne piloten vil ikke bli slått sammen med data fra den planlagte multisenterutprøvingen. Den primære analysen av denne pilotstudien vil være å bestemme effektiviteten til TH+NMB-protokollen for å opprettholde målrettet temperatur og å fastslå om det er noen sikkerhetsproblemer med TH+NMB-protokollen i denne pasientpopulasjonen.

   Databehandling: Data for denne pilot-RCT vil bli registrert på papir-CRF. Fullføring av alle felt vil bli sjekket i sanntid. Skjemaene er designet for å være kompatible med de elektroniske versjonene som er utviklet for multisenterforsøket.

   Randomiseringsplan: Etterforskerne vil bruke en randomiseringsprotokoll stratifisert for proningstatus ved bruk av forhåndsgenererte tilfeldige tildelingslister. Oppgavene vil bli gjort ved hjelp av et internt Excel-basert oppgaveverktøy, som gjør observatøren blind for oppgavelisten.

   Deltakelsesvarighet: Varigheten av intervensjonen, TH + NMB vs. vanlig temperaturstyring, er 48 timer, etterfulgt av oppvarming i 3-6 timer i TH-gruppen. NMB vil bli avbrutt og sedasjon reduseres når forsøkspersonene varmes opp til kjernetemperatur ≥35,5°C. I kontrollgruppen vil feber og hypotermi under kontinuerlig nyreerstatningsterapi (CRRT) bli behandlet etter protokoll i 54 timer etter randomisering. Fysiologiske og kliniske parametere vil bli samlet inn gjennom studiedag 7. I sykehusoppfølging inntil 90 dager vil inkludere fastsettelse av 28-dagers VFDs og ICU-FDs, og dag for utskrivning fra sykehus. Når pasienten gjenvinner kompetanse vil samtykke til fortsatt deltakelse innhentes

   Studievarighet: Fullføring av påmelding forventes innen 6 måneder.