Pilotażowe RCT terapeutycznej hipotermii z blokadą nerwowo-mięśniową u pacjentów z COVID-19 z ARDS (CHILL-pilot)

Tło:

Pomimo niedawnych postępów w leczeniu podtrzymującym pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), śmiertelność utrzymuje się na poziomie >40%. Gorączka pogarsza się, a hipotermia łagodzi zwierzęce modele ALI i małych nierandomizowanych pacjentów z ARDS. Ponieważ hipotermia zmniejsza zużycie tlenu, dopóki drżenie jest zablokowane, TH może częściowo zmniejszyć obrażenia, umożliwiając niższy poziom wentylacji wspomaganej. TH prawdopodobnie wywiera dodatkowe działanie ochronne na płuca, bezpośrednio modyfikując zależne od temperatury procesy komórkowe w śródbłonku, nabłonku i leukocytach. Blokada nerwowo-mięśniowa (NMB) jest ostatecznym sposobem leczenia dreszczy i jest często stosowana u pacjentów z ARDS w celu ułatwienia obsługi respiratora. Ponieważ niedawno zakończone badanie NHLBI PETAL ROSE wykazało, że NMB nie przyniosło ani korzyści, ani szkód u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, badacze połączyli TH z NMB w celu zmniejszenia dreszczy. Otwarte badanie z udziałem 8 pacjentów z ARDS wykazało, że badanie TH + NMB u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego było wykonalne. Ponadto pacjenci leczeni TH + NMB mieli więcej 28-dniowych dni bez respiratora (VFD), dni wolnych od OIOM (ICU-FD) i dłuższy czas przeżycia w szpitalu (75% vs. 25%; p = 0,027) niż w grupie kontrolnej historycznej z ARDS i NMB, ale bez TH. W granicach porównań historycznych wyniki te wspierają dalsze badania TH w ARDS. Jesienią 2020 r. rozpocznie się rejestracja do finansowanego przez Departament Obrony wieloośrodkowego badania fazy IIb dotyczącego TH+NMB u pacjentów z ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Ponieważ COVID-19 stał się najczęstszą przyczyną ARDS, ważne jest, aby zrozumieć, czy pacjentów z ARDS związanym z COVID-19 można włączyć do wieloośrodkowego badania.

Przedmiot badań: Przeprowadzimy w jednym ośrodku pilotażową RCT wykonalności i bezpieczeństwa TH+NMB przez 48 godzin w porównaniu ze zwykłym zarządzaniem temperaturą u 20 pacjentów z ARDS związanym z COVID-19. Przeanalizujemy również markery skuteczności, aby pomóc zdecydować, czy czas trwania leczenia (48 godzin), który ma być zastosowany w badaniu wieloośrodkowym, jest odpowiedni dla pacjentów z ARDS związanym z COVID-19. Wyniki tego pilotażu pomagają nam zdecydować, czy włączyć pacjentów z ARDS związanym z COVID-19 do naszego planowanego wieloośrodkowego badania TH+NMB w ARDS ze wszystkich przyczyn, czy też przeprowadzić osobne badanie skupiające się na pacjentach z ARDS związanym z COVID-19.

Cele pierwszorzędne i drugorzędne: Głównym celem jest ocena bezpieczeństwa i wykonalności protokołu leczenia 48h TH+NMB. Celem drugorzędnym jest porównanie grupy TH+NMB i grupy kontrolnej pod kątem markerów skuteczności, które mają być użyte w badaniu wieloośrodkowym.

Projekt badania: Badanie CHILL jest jednoośrodkowym RCT.

Interwencja: Interwencją badawczą jest TH do osiągnięcia temperatury głębokiej 34°-35°C + NMB przez 48 godzin. Pacjenci w ramieniu TH+NMB otrzymają głęboką sedację, ciągły wlew cisatrakurium i wentylację mechaniczną przez co najmniej 48h. Decyzje dotyczące przejścia do samodzielnego oddychania, ekstubacji i przeniesienia z OIT będą oparte na kryteriach zawartych w protokole badania CHILL.

TH+NMB: Po potwierdzeniu sedacji i NMB, TH do 34°-35°C zostanie zainicjowane przy użyciu chłodzenia powierzchniowego. Temperatura będzie mierzona z centralnej sondy. Po osiągnięciu temperatury docelowej TH będzie utrzymywane przez 48h. Następnie pacjenci zostaną ponownie ogrzani do 35,5°C z szybkością 0,3°C/h, a urządzenia chłodzące zostaną usunięte. Tłumienie gorączki po TH nie jest częścią protokołu CHILL i zostanie przeprowadzone według uznania głównego zespołu OIOM. TH+NMB zostanie przerwane w przypadku uporczywej ciężkiej bradykardii, niekontrolowanego krwawienia i nieuleczalnych arytmii.

Zwykłe zarządzanie temperaturą: Pacjenci otrzymają lekką sedację (RASS 0 do -1). Podczas 54-godzinnego okresu leczenia po randomizacji, acetaminofen będzie podawany, jeśli temperatura głęboka >38°C, a chłodzenie powierzchniowe zostanie rozpoczęte, jeśli temperatura głęboka pozostanie >38°C w ciągu ≥45 minut od otrzymania acetaminofenu i dostosowana do utrzymania temperatury głębokiej ≤38°C C. Jeśli temperatura głęboka ≤36°C, pacjenci w tej grupie otrzymają ogrzewanie powierzchniowe do temperatury głębokiej 37°C. Po 54-godzinnym okresie leczenia temperatura będzie regulowana według uznania głównego zespołu OIOM.

Leczenie towarzyszące: Ponieważ ułożenie na brzuchu niezależnie poprawia przeżycie w ARDS, zasady rozpoczynania i kończenia ułożenia na brzuchu zostały sporządzone w protokole.

Pierwszorzędowe i drugorzędowe punkty końcowe:

Pierwszorzędowy punkt końcowy: Niskie i wysokie temperatury wewnętrzne w każdym 2-godzinnym okresie będą rejestrowane dla każdego z pierwszych czterech dni badania. Określony zostanie czas potrzebny do osiągnięcia temperatury docelowej oraz procent odczytów w zakresie docelowym w ramieniu TH+NMB.

Drugorzędowe punkty końcowe:

Kliniczne: (a) 28-dniowe VFD. 28-dniowe VFD zostaną obliczone w dniu 28. (b) 28-dniowe ICU-FD:. 28-dniowe ICU-FD zostaną obliczone w dniu 28; (c) dzień 0, 1, 2, 3, 4 i 7 nieneurologiczny wynik SOFA; (d) wynik śpiączki Glasgow przy wypisie ze szpitala; (e) 60- i 90-dniowe przeżycie; (f) 60- i 90-dniowy stan funkcjonalny. Narzędzie Montreal Cognitive Assessment Tool (MOCA) zostanie zastosowane na OIOM-ie i przy wypisie ze szpitala.

Fizjologiczne: (a) ciśnienie jazdy w dniu 3 i -7; (b) wskaźnik nasycenia tlenem dnia 3 i dnia 7 (OSI).

Biomarker osocza: dzień 0, 1, 2, 3, 4 i 7 osoczowe IL-1β, IL-6, IL-8, IL-18, rozpuszczalny RAGE, białko powierzchniowo czynne D, rozpuszczalny ICAM-1, MMP8 i rozpuszczalny TNFRI.

Bezpieczeństwo:

1. Przez pierwsze 54h: (a) ciągłe monitorowanie pracy serca pod kątem bradykardii z towarzyszącym niedociśnieniem wymagającym i.v. płyny lub środki wazopresyjne; (b) co 6 godzinny pomiar stężenia glukozy we krwi; c) co 12 godzin potas, magnez i fosforan; (d) istotne krwawienie (wymagające koncentratu 2 jednostek krwinek czerwonych lub chirurgicznej lub interwencyjnej interwencji radiologicznej)
2. Pierwsze 7 dni: (a) respiratorowe zapalenie płuc (VAP); (b) inne wtórne infekcje; c) monitorować SAE

Harmonogram ocen klinicznych i laboratoryjnych:

1. definicje:

   1. Dzień 0: dzień randomizacji
   2. Kompleksowy panel metaboliczny (CMP): obejmuje podstawowe elektrolity, BUN, kreatyninę, ALT, AST, fosfatazę alkaliczną, bilirubinę, wapń, magnez, fosforany, białko C-reaktywne (CRP)
   3. CBC: pełna morfologia krwi
   4. Ciśnienie napędzające = ciśnienie plateau — PEEP, gdy pacjent NIE wykonuje wysiłku wdechowego (przy NMB lub po NMB i obserwowany RR przy ustawionej częstości respiratora)
   5. OSI = średnie ciśnienie w drogach oddechowych x 100 x FIO2/SpO2
2. Kliniczne i badawcze testy laboratoryjne: Dwie probówki z fioletowym wierzchołkiem (EDTA; 14 ml krwi) zostaną pobrane do analizy biomarkerów podczas randomizacji oraz w dniach badania 1, 2, 3, 4 i 7 o godz. 8:00-10:00 w dniach badania 1, 2, 3, 4 i 7. Kliniczne badania laboratoryjne wymagane w celu uzyskania drugorzędowych wyników klinicznych przy rejestracji oraz w dniach badania 1, 2, 3, 4 i zostaną przeprowadzone w ramach zwykłej opieki klinicznej, jeśli to możliwe) o godzinie 6:00 -10:00 i 18:00-22:00

3. Dzień -2 do 0 (badanie przesiewowe i rekrutacja): Aby ułatwić randomizację w ramach okna włączenia, wyrazimy zgodę i zapiszemy się na podstawie częściowego spełnienia kryteriów randomizacji i dokonamy randomizacji po spełnieniu wszystkich kryteriów. Pacjenci z COVID-19, otrzymujący wentylację mechaniczną przez ≤7 dni i obustronne zmętnienia w płucach, które nie są w pełni wyjaśnione wysiękiem opłucnowym, niedodmą lub hydrostatycznym obrzękiem płuc przez <48 godzin, otrzymają propozycję włączenia i zostaną zrandomizowani, gdy stosunek P/F będzie <200 . U pacjentów bez wartości gazometrii krwi tętniczej stosunek P/F będzie wywnioskowany z odczytów SpO2, jak opisali Brown i in. (Skrzynia 150:307; 2016).

   1. Testy ciążowe u kobiet w wieku rozrodczym
   2. Uzyskaj świadomą zgodę od pacjenta lub prawnie upoważnionego przedstawiciela (LAR) w zależności od możliwości
   3. Kompletne testy przesiewowe, rejestracja i randomizacja CRF.
   4. Jeśli P/F <200 przy włączeniu, kontynuuj randomizację, w przeciwnym razie obserwuj, aż P/F < 200 lub pacjent wyjdzie z 48-godzinnego ARDS lub 7-dniowego okienka wentylacji mechanicznej.

3. Dzień 0 (dzień randomizacji): cz. identyfikowany na ekranie:

1. Uzyskaj podstawowe osocze do testów badawczych. Jeśli >8h od ostatniego CBC i CMP lub >24 od ostatniego CRP, wyślij nowe próbki do laboratorium.
2. Losuj.
3. Jeśli pacjent nie ma centralnej sondy temperatury, umieść sondę przełykową.
4. W przypadku ramienia TH+NMB potwierdź odpowiednią sedację (RASS -4) i NMB (ciąg czterech drgań ≤2) i zainicjuj protokół TH.
5. Wypełnij arkusz roboczy randomizacji oraz CRF randomizacji i danych podstawowych

6. Zanotuj czas rozpoczęcia chłodzenia i czas, w którym pacjent po raz pierwszy osiągnął temperaturę docelową na linii bazowej CRF

   4.Dzień 1-4:

A. Wypełnij codzienne CRF b. Zbieraj osocze do badań naukowych. C. Zmierz ciśnienie jazdy i OSI d. Upewnij się, że CBC i CMP są wysyłane co 12h, a CRP co 24h e. Ogrzewanie rozpoczyna się po 48h chłodzenia w dniu 3 f. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli dotyczy g. Oceń zdarzenia niepożądane

5. Dni 5-6:

A. Postępuj zgodnie ze statusem respiratora, statusem OIOM, przeżyciem, SAE b. Codziennie śledź CRP c. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli ma to zastosowanie d. Oceń zdarzenia niepożądane

6. Dzień 7:

A. Wypełnij CRF dnia 7 b. Zbieraj osocze do badań naukowych. C. Zmierz ciśnienie jazdy i OSI d. Upewnij się, że wysłano CBC, CMP i CRP (np. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli ma to zastosowanie f. Oceń zdarzenia niepożądane

7. Dzień 8-27:

A. Postępuj zgodnie ze statusem respiratora, statusem OIOM, przeżyciem, SAE b. Wypełnij formularz listy kontrolnej samodzielnego oddychania, jeśli dotyczy

8. Dzień 28:

1. Ukończ dzień 28 CRF

2. Oblicz 28-dniowe VFD i ICU-FD

   9. Po wypisaniu pacjenta z OIOM należy zakończyć CRF wypisu z OIOM

   10. Kiedy pacjent jest wypisywany ze szpitala, wypełnij CRF wypisu ze szpitala.

   11. Dzień 60 i 90: Kontynuacja stanu pacjenta. Pełna kontrola telefoniczna CRF.

   Populacja badana: Dorośli pacjenci z COVID-19 zdiagnozowanym na podstawie testu PCR w ciągu ostatnich 2 tygodni i ARDS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego na podstawie kryteriów berlińskich (P/F < 200 przy PEEP ≥8 cm H2O) trwający <48 godzin.

   Analiza danych: Jest to badanie pilotażowe mające na celu ustalenie, czy pacjenci z ARDS związanym z COVID-19 powinni zostać włączeni do wieloośrodkowego badania TH+NMB u pacjentów z ARDS ze wszystkich przyczyn. Dane z tego pilotażu nie zostaną połączone z danymi z planowanego badania wieloośrodkowego. Podstawowa analiza tego badania pilotażowego będzie polegać na określeniu skuteczności protokołu TH+NMB w utrzymywaniu docelowej temperatury oraz określeniu, czy istnieją jakiekolwiek problemy z bezpieczeństwem protokołu TH+NMB w tej populacji pacjentów.

   Zarządzanie danymi: Dane dla tego pilotażowego RCT zostaną zapisane na papierowych CRF. Uzupełnienie wszystkich pól będzie sprawdzane w czasie rzeczywistym. Formularze zostały zaprojektowane tak, aby były kompatybilne z wersjami elektronicznymi opracowanymi na potrzeby badania wieloośrodkowego.

   Plan randomizacji: Badacze zastosują protokół randomizacji podzielony na warstwy pod kątem statusu na brzuchu przy użyciu wstępnie wygenerowanych list losowego przydziału. Przydziały będą wykonywane przy użyciu wewnętrznego narzędzia do przydziału opartego na programie Excel, które zaślepia obserwatora na listę zadań.

   Czas trwania uczestnictwa uczestnika: Czas trwania interwencji, TH + NMB vs. zwykła kontrola temperatury, wynosi 48 godzin, po czym następuje ponowne ogrzanie przez 3-6 godzin w grupie TH. NMB zostanie przerwane, a sedacja zmniejszona, gdy pacjenci zostaną ponownie ogrzani do temperatury głębokiej ≥35,5°C. W grupie kontrolnej gorączka i hipotermia podczas ciągłej terapii nerkozastępczej (CRRT) będą leczone zgodnie z protokołem przez 54 godziny po randomizacji. Parametry fizjologiczne i kliniczne będą zbierane do 7. dnia badania. W szpitalu obserwacja do 90 dni będzie obejmować określenie 28-dniowych VFD i ICU-FD oraz dzień wypisu ze szpitala. Gdy pacjent odzyska sprawność, zostanie uzyskana zgoda na dalsze uczestnictwo

   Czas trwania badania: Zakończenie rejestracji przewiduje się w ciągu 6 miesięcy.