RCT piloto de hipotermia terapêutica mais bloqueio neuromuscular em pacientes com SDRA com COVID-19 (CHILL-pilot)

Fundo:

Apesar dos recentes avanços nos cuidados de suporte para pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), a mortalidade permanece > 40%. A febre piora e a hipotermia atenua modelos animais de ALI e em pequenos não randomizados em pacientes com SDRA. Uma vez que a hipotermia reduz a utilização de oxigênio, desde que o tremor seja bloqueado, a HT pode reduzir a lesão em parte, permitindo níveis mais baixos de ventilação assistida. O HT provavelmente exerce efeitos protetores pulmonares adicionais, modificando diretamente os processos celulares dependentes da temperatura no endotélio, epitélio e leucócitos. O bloqueio neuromuscular (BNM) é o tratamento definitivo para bloquear tremores e é frequentemente usado em pacientes com SDRA para facilitar o manejo do ventilador. Uma vez que o estudo NHLBI PETAL ROSE recentemente concluído mostrou que o BNM não trouxe benefícios nem danos em pacientes com SDRA moderada a grave, os investigadores associaram TH com BNM para reduzir os tremores. Um estudo aberto de 8 pacientes com SDRA mostrou que estudar TH + BNM em pacientes com SDRA moderada a grave era viável. Além disso, os pacientes tratados com TH +NMB tiveram mais 28 dias sem ventilador (VFDs), dias sem UTI (ICU-FDs) e maior sobrevida hospitalar (75% vs. 25%; p = 0,027) do que os controles históricos com SDRA e BNM mas sem TH. Dentro dos limites das comparações históricas, esses resultados apóiam um estudo mais aprofundado da TH na SDRA. Um estudo multicêntrico Fase IIb financiado pelo Departamento de Defesa de TH+NMB em pacientes com SDRA moderada a grave começará a ser inscrito no outono de 2020. Como a COVID-19 se tornou a causa mais comum de SDRA, é importante entender se os pacientes com SDRA associada à COVID-19 podem ser incluídos no estudo multicêntrico.

Foco do estudo: Conduziremos um piloto de RCT de viabilidade e segurança em um único local de TH + NMB por 48h versus o gerenciamento usual de temperatura em 20 pacientes com SDRA associada a COVID-19. Também analisaremos marcadores de eficácia para ajudar a decidir se a duração do tratamento (48h) a ser usada no estudo multicêntrico é apropriada para pacientes com SDRA associada à COVID-19. Os resultados deste piloto nos ajudam a decidir se devemos incluir pacientes com SDRA associada a COVID-19 em nosso estudo multicêntrico planejado de TH+NMB em SDRA de todas as causas ou realizar um estudo separado focado em pacientes com SDRA associada a COVID-19.

Objetivos primários e secundários: O objetivo primário é avaliar a segurança e viabilidade do protocolo de tratamento 48h TH+NMB. O objetivo secundário é comparar os braços TH+NMB e controle para marcadores de eficácia a serem usados ​​no estudo multicêntrico.

Desenho do estudo: O estudo CHILL é um RCT de centro único.

Intervenção: A intervenção do estudo é TH à temperatura central 34°-35°C + NMB por 48h. Os pacientes do braço HT+NMB receberão sedação profunda, infusão contínua de cisatracúrio e ventilação mecânica por pelo menos 48h. As decisões sobre a transição para respiração não assistida, extubação e transferência da UTI serão baseadas nos critérios do protocolo do estudo CHILL.

TH+NMB: Uma vez confirmada a sedação e o NMB, será iniciada a HT a 34°-35°C com resfriamento de superfície. A temperatura será medida a partir de uma sonda central. Uma vez atingida a temperatura alvo, a TH será mantida por 48h. Os pacientes serão reaquecidos a 35,5°C em 0,3°C/h e os dispositivos de resfriamento serão removidos. A supressão da febre pós-TH não faz parte do protocolo CHILL e será realizada a critério da equipe da UTI primária. TH+NMB será abortado para bradicardia grave persistente, sangramento descontrolado e arritmias intratáveis.

Controle usual da temperatura: Os pacientes receberão sedação leve (RASS 0 a -1). Durante o período de tratamento de 54 horas após a randomização, o acetaminofeno será administrado para temperatura central > 38°C e o resfriamento da superfície será iniciado se a temperatura central permanecer > 38°C dentro de ≥45 minutos após receber paracetamol e ajustada para manter a temperatura central ≤38°C C. Se a temperatura central for ≤36°C, os pacientes neste braço receberão aquecimento de superfície até a temperatura central de 37°C. Após o período de tratamento de 54 horas, a temperatura será controlada a critério da equipe da UTI principal.

Tratamento concomitante: Uma vez que a posição prona melhora de forma independente a sobrevida na SDRA, regras de início e parada para a posição prona foram protocolizadas.

Pontos finais primários e secundários:

Ponto final primário: As temperaturas centrais baixas e altas em cada período de 2 horas serão registradas para cada um dos primeiros quatro dias de estudo. O tempo necessário para atingir a temperatura alvo e a porcentagem de leituras dentro da faixa alvo no braço TH+NMB serão determinados.

Pontos de extremidade secundários:

Clínico: (a) VFDs de 28 dias. Os VFDs de 28 dias serão calculados no dia 28. (b) UTI-FDs de 28 dias:. Os ICU-DFs de 28 dias serão calculados no dia 28; (c) dia 0, 1, 2, 3, 4 e 7 pontuação SOFA não neurológica; (d) escore de coma de Glasgow na alta hospitalar; (e) sobrevida de 60 e 90 dias; (f) status funcional de 60 e 90 dias. A Ferramenta de Avaliação Cognitiva de Montreal (MOCA) será administrada na UTI e na alta hospitalar.

Fisiológicas: (a) pressão motriz do dia 3 e -7; (b) índice de saturação de oxigênio do dia 3 e dia 7 (OSI).

Biomarcador de plasma: Dia 0, 1, 2, 3, 4 e 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, solúvel-RAGE, surfactante proteína-D, solúvel ICAM-1, MMP8 e TNFRI solúvel.

Segurança:

1. Durante as primeiras 54h: (a) monitorização cardíaca contínua para bradicardia com hipotensão associada requerendo administração i.v. fluido ou vasopressores; (b) medição da glicemia a cada 6h; (c) a cada 12 h potássio, magnésio e fosfato; (d) evento hemorrágico significativo (exigindo 2u de glóbulos vermelhos concentrados ou intervenção radiológica cirúrgica ou intervencionista)
2. Primeiros 7 dias: (a) Pneumonia associada à ventilação mecânica (PAV); (b) outras infecções secundárias; (c) monitorar SAEs

Cronograma de Avaliações Clínicas e Laboratoriais:

1. Definições:

   1. Dia 0: dia da randomização
   2. Painel metabólico abrangente (CMP): inclui eletrólitos básicos, BUN, creatinina, ALT, AST, fosfatase alcalina, bilirrubina, cálcio, magnésio, fosfato, proteína C reativa (CRP)
   3. CBC: hemograma completo
   4. Driving Pressure = Plateau Pressure - PEEP com o paciente NÃO realizando esforço inspiratório (em NMB ou pós-NMB e FR observada na frequência do ventilador definida)
   5. OSI = Pressão média das vias aéreas x 100 x FIO2/SpO2
2. Testes laboratoriais clínicos e de pesquisa: Dois tubos de tampa roxa (EDTA; 14 ml de sangue) serão coletados para análise de biomarcadores na randomização e nos dias de estudo 1, 2, 3, 4 e 7 às 8:00-10:00 nos dias de estudo 1, 2, 3, 4 e 7. Testes laboratoriais clínicos necessários para desfechos clínicos secundários na inscrição e nos dias 1, 2, 3, 4 do estudo e serão realizados como parte do atendimento clínico usual sempre que possível) às 6:00 -10:00 e 18:00-22:00

3. Dia -2 a 0 (Triagem e inscrição): Para facilitar a randomização dentro da janela de inclusão, consentiremos e inscreveremos com base no cumprimento parcial dos critérios de randomização e randomizaremos assim que todos os critérios forem atendidos. Pacientes com COVID-19, recebendo ventilação mecânica por ≤ 7 dias e com opacidades pulmonares bilaterais não totalmente explicadas por derrames pleurais, atelectasia ou edema pulmonar hidrostático por <48h serão incluídos e randomizados quando a relação P/F for <200 . Em pacientes sem valores de gasometria arterial, a relação P/F será inferida a partir das leituras de SpO2 conforme descrito por Brown et al. (Baú 150:307; 2016).

   1. Teste de gravidez em mulheres em idade fértil
   2. Obtenha o consentimento informado do paciente ou do Representante Legalmente Autorizado (LAR), dependendo da capacidade
   3. CRFs completos de triagem, inscrição e randomização.
   4. Se P/F <200 na inscrição, prossiga com a randomização, caso contrário, siga até P/F < 200 ou o paciente saia da janela de ARDS de 48 horas ou de ventilação mecânica de 7 dias.

3. Dia 0 (dia de randomização): Pt. identificado na tela:

1. Obtenha plasma de linha de base para testes de pesquisa. Se >8h desde o último hemograma e CMP ou >24 desde a última PCR, envie novas amostras para o laboratório.
2. Aleatória.
3. Se o paciente não tiver uma sonda de temperatura central, coloque uma sonda esofágica.
4. Para o braço TH+NMB, confirme a sedação adequada (RASS -4) e NMB (Train of four ≤2 twitch) e inicie o protocolo TH.
5. Planilha de randomização completa e randomização e CRFs de dados de linha de base

6. Observe o tempo de resfriamento iniciado e o tempo em que o paciente atingiu a temperatura alvo pela primeira vez no CRF de linha de base

   4. Dia 1-4:

a. Preencher CRFs diários b. Colete plasma para testes de pesquisa. c. Meça a pressão motriz e OSI d. Certifique-se de que hemograma e CMP sejam enviados a cada 12h e PCR a cada 24h e. O reaquecimento começa após 48h de resfriamento no dia 3 f. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável g. Avaliar eventos adversos

5. Dias 5-6:

a. Acompanhe o status do ventilador, status da UTI, sobrevivência, SAEs b. Seguir CRP diariamente c. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável d. Avaliar eventos adversos

6. Dia 7:

a. Preencha o CRF do Dia 7 b. Colete plasma para testes de pesquisa. c. Meça a pressão motriz e OSI d. Certifique-se de que CBC, CMP e CRP sejam enviados e. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável f. Avaliar eventos adversos

7. Dia 8-27:

a. Acompanhe o status do ventilador, status da UTI, sobrevivência, SAEs b. Preencha o formulário de lista de verificação de respiração não assistida, se aplicável

8. Dia 28:

1. Completo Dia 28 CRF

2. Calcular VFDs de 28 dias e ICU-FDs

   9. Quando o paciente receber alta da UTI, preencha o CRF de alta da UTI

   10. Quando o paciente receber alta do hospital, preencha o CRF de alta hospitalar.

   11. Dia 60 e 90: Acompanhamento sobre o estado do paciente. CRF completo de acompanhamento por telefone.

   População do estudo: pacientes adultos com COVID-19 diagnosticados por teste de PCR nas 2 semanas anteriores e SDRA moderada a grave com base nos critérios de Berlin (P/F <200 enquanto em PEEP ≥8 cm H2O) <48h de duração.

   Análise de dados: Este é um estudo piloto para determinar se pacientes com SDRA associados a COVID-19 devem ser incluídos em um estudo multicêntrico de TH+NMB em pacientes com SDRA de todas as causas. Os dados deste piloto não serão mesclados com os dados do estudo multicêntrico planejado. A análise primária deste estudo piloto será determinar a eficácia do protocolo TH+NMB na manutenção da temperatura desejada e determinar se há algum problema de segurança com o protocolo TH+NMB nesta população de pacientes.

   Gerenciamento de dados: Os dados para este RCT piloto serão registrados em CRFs de papel. O preenchimento de todos os campos será verificado em tempo real. Os formulários foram desenvolvidos para serem compatíveis com as versões eletrônicas desenvolvidas para o estudo multicêntrico.

   Plano de randomização: Os investigadores usarão um protocolo de randomização estratificado para o status de proning usando listas de atribuição aleatória pré-geradas. As atribuições serão feitas usando uma ferramenta interna baseada em Excel, que cega o observador para a lista de atribuições.

   Duração da participação do sujeito: A duração da intervenção, HT + BNM vs. controle de temperatura usual, é de 48h, seguido de reaquecimento por 3-6h no grupo HT. A BNM será descontinuada e a sedação reduzida quando os indivíduos forem reaquecidos à temperatura central ≥35,5°C. No grupo controle, febre e hipotermia durante terapia renal substitutiva contínua (CRRT) serão tratadas por protocolo por 54h pós-randomização. Parâmetros fisiológicos e clínicos serão coletados até o dia 7 do estudo. No seguimento hospitalar até 90 dias incluirá determinação de VFDs de 28 dias e UTI-FDs, e dia da alta hospitalar. Quando o paciente recuperar a competência, será obtido o consentimento para a continuação da participação

   Duração do estudo: A conclusão da inscrição está prevista para 6 meses.