Pilotní RCT terapeutické hypotermie plus neuromuskulární blokáda u pacientů s COVID-19 s ARDS (CHILL-pilot)

Pozadí:

Navzdory nedávným pokrokům v podpůrné péči o pacienty se syndromem akutní respirační tísně (ARDS) zůstává mortalita > 40 %. Horečka se zhoršuje a hypotermie zmírňuje zvířecí modely ALI a u malých nerandomizovaných pacientů s ARDS. Vzhledem k tomu, že hypotermie snižuje využití kyslíku, dokud je třesavka blokována, TH může částečně snížit zranění tím, že umožní nižší úrovně asistované ventilace. TH pravděpodobně vykazuje další ochranné účinky na plíce přímou modifikací teplotně závislých buněčných procesů v endotelu, epitelu a leukocytech. Neuromuskulární blokáda (NMB) je konečnou léčbou blokující třes a často se používá u pacientů s ARDS k usnadnění řízení ventilátoru. Vzhledem k tomu, že nedávno dokončená studie NHLBI PETAL ROSE ukázala, že NMB nezpůsobuje ani užitek, ani škodu u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS, výzkumníci spojili TH s NMB, aby snížili třes. Otevřená studie s 8 pacienty s ARDS ukázala, že studium TH + NMB u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS bylo proveditelné. Navíc pacienti léčení TH + NMB měli více 28denních dnů bez ventilátoru (VFD), dnů bez JIP (JIP-FD) a vyšší přežití v nemocnici (75 % vs. 25 %; p = 0,027) než historické kontroly s ARDS a NMB, ale bez TH. V mezích historických srovnání tyto výsledky podporují další studium TH u ARDS. Na podzim 2020 se zahájí registrace do Fáze IIb multicentrické studie TH+NMB financované ministerstvem obrany u pacientů se středně těžkým až těžkým ARDS. Vzhledem k tomu, že COVID-19 se stal nejčastější příčinou ARDS, je důležité pochopit, zda mohou být pacienti s ARDS související s COVID-19 zařazeni do multicentrické studie.

Zaměření studie: U 20 pacientů s ARDS spojeným s COVID-19 provedeme jednomístný pilotní RCT test proveditelnosti a bezpečnosti TH+NMB po dobu 48 hodin oproti obvyklému řízení teploty. Budeme také analyzovat markery účinnosti, které pomohou rozhodnout, zda délka léčby (48 hodin), která má být použita v multicentrické studii, je vhodná pro pacienty s ARDS spojeným s COVID-19. Výsledky tohoto pilotního projektu nám pomáhají rozhodnout se, zda zahrnout pacienty s ARDS souvisejícími s COVID-19 do naší plánované multicentrické studie TH+NMB u ARDS ze všech příčin, nebo provést samostatnou studii zaměřenou na pacienty s ARDS souvisejícími s COVID-19.

Primární a sekundární cíle: Primárním cílem je posoudit bezpečnost a proveditelnost 48h protokolu léčby TH+NMB. Sekundárním cílem je porovnat TH+NMB a kontrolní ramena pro markery účinnosti, které mají být použity v multicentrické studii.

Design studie: Studie CHILL je jednocentrová RCT.

Intervence: Intervence studie je TH do teploty jádra 34°-35°C + NMB po dobu 48 hodin. Pacienti v rameni TH+NMB budou dostávat hlubokou sedaci, kontinuální infuzi cisatrakuria a mechanickou ventilaci po dobu nejméně 48 hodin. Rozhodnutí o přechodu na asistované dýchání, extubaci a převodu z JIP budou vycházet z kritérií v protokolu studie CHILL.

TH+NMB: Jakmile se potvrdí sedace a NMB, bude zahájeno TH na 34°-35°C pomocí povrchového chlazení. Teplota bude měřena centrální sondou. Jakmile je dosaženo cílové teploty, TH bude udržována po dobu 48 hodin. Pacienti se poté zahřejí na 35,5 °C rychlostí 0,3 °C/h a chladicí zařízení se odstraní. Potlačení horečky po TH není součástí protokolu CHILL a bude provedeno podle uvážení primárního týmu JIP. TH+NMB bude přerušena pro přetrvávající těžkou bradykardii, nekontrolované krvácení a neléčitelné arytmie.

Obvyklá regulace teploty: Pacienti dostanou lehkou sedaci (RASS 0 až -1). Během 54h po randomizačním období léčby bude acetaminofen podáván pro teplotu jádra >38 °C a povrchové chlazení bude zahájeno, pokud teplota jádra zůstane >38 °C během ≥45 minut od podání acetaminofenu a upravena tak, aby byla teplota jádra ≤38 °C. C. Pokud je teplota jádra ≤ 36 °C, pacienti v této paži obdrží povrchové zahřátí na teplotu jádra 37 °C. Po 54 hodinách léčby bude teplota řízena podle uvážení primárního týmu JIP.

Souběžná léčba: Protože poloha na břiše nezávisle zlepšuje přežití u ARDS, byla stanovena pravidla pro zahájení a ukončení polohování na břiše.

Primární a sekundární koncové body:

Primární cílový bod: Nízké a vysoké teploty jádra v každém 2hodinovém období budou zaznamenány pro každý z prvních čtyř dnů studie. Bude stanovena doba potřebná k dosažení cílové teploty a procento naměřených hodnot v cílovém rozsahu v rameni TH+NMB.

Sekundární koncové body:

Klinické: (a) 28denní VFD. 28denní VFD budou vypočítány v den 28. (b) 28denní ICU-FD:. 28denní ICU-FD budou vypočteny v den 28; (c) den 0, 1, 2, 3, 4 a 7 neneurologické skóre SOFA; (d) skóre glasgowského kómatu při propuštění z nemocnice; (e) 60- a 90denní přežití; f) funkční stav po 60 a 90 dnech. Montrealský nástroj kognitivního hodnocení (MOCA) bude aplikován na JIP a propuštění z nemocnice.

Fyziologické: (a) 3. a 7. den hnací tlak; (b) den 3 a den 7 index saturace kyslíkem (OSI).

Plazmatický biomarker: Den 0, 1, 2, 3, 4 a 7 plazmatický IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, rozpustný-RAGE, povrchově aktivní protein-D, rozpustný ICAM-1, MMP8 a rozpustný TNFRI.

Bezpečnost:

1. Prvních 54 hodin: (a) kontinuální monitorování srdce na bradykardii s přidruženou hypotenzí vyžadující i.v. tekutiny nebo vazopresory; (b) každých 6 hodin měření glukózy v krvi; (c) každých 12 hodin draslík, hořčík a fosforečnan; (d) významné krvácení (vyžadující 2u erytrocytů nebo chirurgický nebo intervenční radiologický zákrok)
2. Prvních 7 dní: (a) pneumonie spojená s ventilátorem (VAP); b) jiné sekundární infekce; c) sledovat SAE

Harmonogram klinických a laboratorních hodnocení:

1. Definice:

   1. Den 0: den randomizace
   2. Komplexní metabolický panel (CMP): zahrnuje základní elektrolyty, BUN, kreatinin, ALT, AST, alkalickou fosfatázu, bilirubin, vápník, hořčík, fosfát, C-reaktivní protein (CRP)
   3. CBC: kompletní krevní obraz
   4. Driving Pressure = Plateau Pressure – PEEP s pacientem, který nevyvíjí inspirační úsilí (na NMB nebo po NMB a pozorované RR při nastavené frekvenci ventilátoru)
   5. OSI = střední tlak v dýchacích cestách x 100 x FIO2/SpO2
2. Klinické a výzkumné laboratorní testování: Dvě zkumavky s fialovým uzávěrem (EDTA; 14 ml krve) budou odebrány pro analýzu biomarkerů při randomizaci a ve dnech studie 1, 2, 3, 4 a 7 v 8:00-10:00 ve dnech studie 1, 2, 3, 4 a 7. Klinické laboratorní testování požadované pro sekundární klinické výsledky při zápisu a ve dnech studie 1, 2, 3, 4 a bude prováděno jako součást obvyklé klinické péče, kdykoli to bude možné) v 6:00 -10:00 a 18:00-22:00

3. Den -2 až 0 (screening a zápis): Abychom usnadnili randomizaci v rámci zařazovacího okna, budeme souhlasit a zapíšeme se na základě částečného splnění randomizačních kritérií a randomizujeme, jakmile budou všechna kritéria splněna. Pacientům s COVID-19, kteří podstupují mechanickou ventilaci po dobu ≤ 7 dní a mají bilaterální plicní opacity, které nejsou plně vysvětleny pleurálními výpotky, atelektázou nebo hydrostatickým plicním edémem po dobu < 48 hodin, bude nabídnuta registrace a budou randomizováni, když bude poměr P/F < 200 . U pacientů bez hodnot arteriálních krevních plynů bude poměr P/F odvozen z hodnot SpO2, jak popsal Brown et al. (Hrudník 150:307; 2016).

   1. Těhotenské testy u žen ve fertilním věku
   2. Získejte informovaný souhlas od pacienta nebo zákonně oprávněného zástupce (LAR) v závislosti na kapacitě
   3. Kompletní screening, registrace a randomizace CRF.
   4. Pokud P/F < 200 při zařazení, pokračujte v randomizaci, jinak pokračujte, dokud P/F < 200 nebo dokud pacient neopustí 48hodinová ARDS nebo 7denní okna mechanické ventilace.

3. Den 0 (den randomizace): Pt. identifikované na obrazovce:

1. Získejte základní plazmu pro výzkumné testování. Pokud je >8 hodin od posledního CBC a CMP nebo >24 od posledního CRP, pošlete do laboratoře nové vzorky.
2. Randomizovat.
3. Pokud pacient nemá centrální teplotní sondu, umístěte jícnovou sondu.
4. U ramene TH+NMB potvrďte adekvátní sedaci (RASS -4) a NMB (Trénink čtyř ≤2 záškubů) a zahajte protokol TH.
5. Kompletní Randomizační list a CRF pro randomizaci a základní data

6. Poznamenejte si čas zahájení chlazení a čas, kdy pacient poprvé dosáhl cílové teploty na základní CRF

   4. Den 1-4:

A. Vyplňte denní CRF b. Sbírejte plazmu pro výzkumné testování. C. d. Změřte jízdní tlak a OSI. Ujistěte se, že CBC a CMP jsou odesílány každých 12 hodin a CRP každých 24 hodin e. Ohřívání začíná po 48 hodinách chlazení v den 3f. Pokud je to možné, vyplňte formulář kontrolního seznamu pro bezasistované dýchání g. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

5. Dny 5-6:

A. Sledujte stav ventilátoru, stav JIP, přežití, SAE b. Dodržujte CRP denně c. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to relevantní d. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

6. Den 7:

A. Vyplňte den 7 CRF b. Sbírejte plazmu pro výzkumné testování. C. d. Změřte jízdní tlak a OSI. Ujistěte se, že CBC, CMP a CRP odeslaly e. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to relevantní f. Vyhodnoťte nežádoucí účinky

7. Den 8-27:

A. Sledujte stav ventilátoru, stav JIP, přežití, SAE b. Vyplňte formulář kontrolního seznamu bez asistovaného dýchání, pokud je to možné

8. Den 28:

1. Dokončete den 28 CRF

2. Vypočítejte 28denní VFD a ICU-FD

   9. Když je pacient propuštěn z JIP, dokončete CRF propuštění z JIP

   10. Když je pacient propuštěn z nemocnice, dokončete CRF propuštění z nemocnice.

   11. Den 60 a 90: Sledování stavu pacienta. Kompletní telefonická následná CRF.

   Studijní populace: Dospělí pacienti s COVID-19 diagnostikovaným PCR testováním během předchozích 2 týdnů a středně těžkým až závažným ARDS na základě berlínských kritérií (P/F < 200 při PEEP ≥ 8 cm H2O) v trvání < 48 hodin.

   Analýza dat: Toto je pilotní studie, která má určit, zda by pacienti s pacienty souvisejícími s COVID-19 s ARDS měli být zahrnuti do multicentrické studie TH+NMB u pacientů s ARDS ze všech příčin. Údaje z tohoto pilotního projektu nebudou sloučeny s údaji z plánované multicentrické studie. Primární analýzou této pilotní studie bude stanovení účinnosti protokolu TH+NMB při udržování cílové teploty a zjištění, zda u této populace pacientů existují nějaké bezpečnostní problémy s protokolem TH+NMB.

   Správa dat: Data pro tento pilotní RCT budou zaznamenána na papírové CRF. Vyplnění všech polí bude kontrolováno v reálném čase. Formuláře byly navrženy tak, aby byly kompatibilní s elektronickými verzemi vyvinutými pro multicentrický pokus.

   Plán randomizace: Vyšetřovatelé použijí randomizační protokol rozvrstvený podle stavu rýhování pomocí předem vygenerovaných seznamů náhodných přiřazení. Úkoly budou prováděny pomocí interního nástroje pro zadání založeného na Excelu, který pozorovatele oslepí seznam úkolů.

   Délka účasti subjektu: Délka intervence, TH + NMB vs. obvyklé řízení teploty, je 48 hodin, po kterých následuje zahřívání po dobu 3-6 hodin ve skupině TH. NMB se přeruší a sedace se sníží, když se subjekty znovu zahřejí na teplotu jádra ≥35,5 °C. V kontrolní skupině budou horečka a hypotermie během kontinuální renální substituční terapie (CRRT) léčeny protokolem 54 hodin po randomizaci. Fyziologické a klinické parametry budou shromažďovány do 7. dne studie. V nemocnici sledování do 90 dnů bude zahrnovat stanovení 28denních VFD a JIP-FD a den propuštění z nemocnice. Když pacient znovu získá způsobilost, bude získán souhlas s další účastí

   Délka studia: Ukončení zápisu se předpokládá do 6 měsíců.