ECA piloto de hipotermia terapéutica más bloqueo neuromuscular en pacientes con SDRA por COVID-19 (CHILL-pilot)

Fondo:

A pesar de los avances recientes en la atención de apoyo para pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), la mortalidad sigue siendo >40%. La fiebre empeora y la hipotermia mitiga modelos animales de ALI y en pequeños no aleatorizados en pacientes con SDRA. Dado que la hipotermia reduce la utilización de oxígeno siempre que se bloqueen los escalofríos, la TH puede reducir las lesiones en parte al permitir niveles más bajos de ventilación asistida. Es probable que la TH ejerza efectos protectores pulmonares adicionales al modificar directamente los procesos celulares dependientes de la temperatura en el endotelio, el epitelio y los leucocitos. El bloqueo neuromuscular (NMB) es el último tratamiento para bloquear los escalofríos y se usa con frecuencia en pacientes con ARDS para facilitar el manejo del ventilador. Dado que el ensayo NHLBI PETAL ROSE recientemente completado mostró que el NMB no confería ni beneficio ni daño en pacientes con ARDS de moderado a grave, los investigadores combinaron TH con NMB para reducir los escalofríos. Un estudio abierto de 8 pacientes con SDRA mostró que era factible estudiar TH + NMB en pacientes con SDRA de moderado a grave. Además, los pacientes tratados con TH + NMB tuvieron más días sin ventilador (VFD) de 28 días, días sin UCI (ICU-FD) y mayor supervivencia hospitalaria (75 % vs. 25 %; p = 0,027) que los controles históricos con ARDS y NMB pero sin TH. Dentro de los límites de las comparaciones históricas, estos resultados respaldan el estudio adicional de TH en ARDS. Un ensayo multicéntrico de fase IIb financiado por el Departamento de Defensa de TH+NMB en pacientes con SDRA de moderado a grave comenzará a inscribirse en el otoño de 2020. Dado que COVID-19 se ha convertido en la causa más común de ARDS, es importante comprender si los pacientes con ARDS asociado a COVID-19 pueden incluirse en el ensayo multicéntrico.

Enfoque del estudio: Llevaremos a cabo un RCT piloto de factibilidad y seguridad en un solo sitio de TH+NMB durante 48 horas frente al control habitual de la temperatura en 20 pacientes con SDRA asociado a COVID-19. También analizaremos los marcadores de eficacia para ayudar a decidir si la duración del tratamiento (48 h) que se usará en el ensayo multicéntrico es apropiada para pacientes con SDRA asociado a COVID-19. Los resultados de este piloto nos ayudan a decidir si incluir pacientes con SDRA asociado con COVID-19 en nuestro ensayo multicéntrico planificado de TH+NMB en SDRA por todas las causas o realizar un ensayo separado centrado en pacientes con SDRA asociado con COVID-19.

Objetivos primarios y secundarios: El objetivo primario es evaluar la seguridad y viabilidad del protocolo de tratamiento 48h TH+NMB. El objetivo secundario es comparar los brazos TH+NMB y de control para los marcadores de eficacia que se utilizarán en el ensayo multicéntrico.

Diseño del estudio: El ensayo CHILL es un ECA de centro único.

Intervención: La intervención del estudio es TH a temperatura central 34°-35°C + NMB durante 48h. Los pacientes del brazo TH+NMB recibirán sedación profunda, infusión continua de cisatracurio y ventilación mecánica durante al menos 48h. Las decisiones sobre la transición a la respiración sin asistencia, la extubación y el traslado desde la UCI se basarán en los criterios del protocolo del estudio CHILL.

TH+NMB: Una vez confirmada la sedación y el BNM, se iniciará la TH a 34°-35°C mediante refrigeración superficial. La temperatura se medirá desde una sonda central. Una vez alcanzada la temperatura objetivo, la TH se mantendrá durante 48 h. Luego, los pacientes volverán a calentarse a 35,5 °C en 0,3 °C/h y se retirarán los dispositivos de enfriamiento. La supresión de la fiebre posterior a la TH no forma parte del protocolo CHILL y se realizará a discreción del equipo primario de la UCI. TH+NMB será abortado por bradicardia severa persistente, sangrado no controlado y arritmias intratables.

Manejo habitual de la temperatura: Los pacientes recibirán una ligera sedación (RASS 0 a -1). Durante el período de tratamiento posterior a la aleatorización de 54 h, se administrará acetaminofén para la temperatura central >38 °C y se iniciará el enfriamiento de la superficie si la temperatura central permanece >38 °C dentro de ≥45 minutos de recibir acetaminofeno y se ajustará para mantener la temperatura central ≤38 °C. C. Si la temperatura central es ≤36 °C, los pacientes de este brazo recibirán calentamiento superficial hasta una temperatura central de 37 °C. Después del período de tratamiento de 54 horas, la temperatura se manejará a discreción del equipo primario de la UCI.

Tratamiento concomitante: dado que la posición en decúbito prono mejora de forma independiente la supervivencia en el ARDS, se han protocolizado las reglas de inicio y finalización para la posición en decúbito prono.

Criterios de valoración primarios y secundarios:

Criterio de valoración principal: Las temperaturas centrales altas y bajas en cada período de 2 horas se registrarán para cada uno de los primeros cuatro días de estudio. Se determinará el tiempo requerido para alcanzar la temperatura objetivo y el porcentaje de lecturas dentro del rango objetivo en el brazo TH+NMB.

Puntos finales secundarios:

Clínica: (a) VFD de 28 días. Los VFD de 28 días se calcularán el día 28. (b) UCI-FD de 28 días:. Los ICU-FD de 28 días se calcularán el día 28; (c) puntaje SOFA no neurológico de los días 0, 1, 2, 3, 4 y 7; d) puntuación de coma de Glasgow al alta hospitalaria; (e) supervivencia a los 60 y 90 días; (f) Estado funcional a los 60 y 90 días. La Herramienta de Evaluación Cognitiva de Montreal (MOCA) se administrará en la UCI y el alta hospitalaria.

Fisiológica: (a) presión impulsora del día 3 y día 7; (b) índice de saturación de oxígeno (OSI) de los días 3 y 7.

Biomarcador plasmático: Día 0, 1, 2, 3, 4 y 7 plasma IL-1ß, IL-6, IL-8, IL-18, RAGE soluble, proteína D tensioactiva, ICAM-1 soluble, MMP8 y TNFRI soluble.

Seguridad:

1. Durante las primeras 54h: (a) monitorización cardiaca continua para bradicardia con hipotensión asociada que requiera tratamiento i.v. líquido o vasopresores; (b) cada 6h medición de glucosa en sangre; (c) cada 12 h potasio, magnesio y fosfato; (d) evento hemorrágico significativo (que requiere 2u concentrados de glóbulos rojos o intervención quirúrgica o radiológica intervencionista)
2. Primeros 7 días: (a) Neumonía asociada al ventilador (VAP); (b) otras infecciones secundarias; (c) monitorear los SAE

Cronograma de Evaluaciones Clínicas y de Laboratorio:

1. Definiciones:

   1. Día 0: día de la aleatorización
   2. Panel metabólico completo (CMP): incluye electrolitos básicos, BUN, creatinina, ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina, calcio, magnesio, fosfato, proteína C reactiva (CRP)
   3. CBC: hemograma completo
   4. Presión impulsora = Presión meseta - PEEP con el paciente SIN esfuerzo inspiratorio (en NMB o post-NMB y FR observada a la frecuencia del ventilador establecida)
   5. OSI = Presión media de las vías respiratorias x 100 x FIO2/SpO2
2. Pruebas de laboratorio clínico y de investigación: se recolectarán dos tubos con tapa morada (EDTA; 14 ml de sangre) para el análisis de biomarcadores en la aleatorización y en los días de estudio 1, 2, 3, 4 y 7 a las 8:00 a.m. a 10:00 p.m. en los días de estudio 1, 2, 3, 4 y 7. Se requieren pruebas de laboratorio clínico para los resultados clínicos secundarios en el momento de la inscripción y en los días de estudio 1, 2, 3, 4, y se realizarán como parte de la atención clínica habitual siempre que sea posible) a las 6:00 -10:00 y 18:00-22:00

3. Día -2 a 0 (Evaluación e inscripción): Para facilitar la aleatorización dentro de la ventana de inclusión, daremos nuestro consentimiento e inscribiremos en función del cumplimiento parcial de los criterios de aleatorización y aleatorizaremos una vez que se cumplan todos los criterios. A los pacientes con COVID-19, que reciben ventilación mecánica durante ≤7 días y tienen opacidades pulmonares bilaterales que no se explican completamente por derrames pleurales, atelectasias o edema pulmonar hidrostático durante <48 h, se les ofrecerá la inscripción y serán aleatorizados cuando la relación P/F sea <200 . En pacientes sin valores de gases en sangre arterial, la relación P/F se deducirá de las lecturas de SpO2 según lo descrito por Brown et al. (Cofre 150:307; 2016).

   1. Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil
   2. Obtenga el consentimiento informado del paciente o del representante legalmente autorizado (LAR) según la capacidad
   3. Complete los CRF de detección, inscripción y aleatorización.
   4. Si P/F <200 en el momento de la inscripción, proceda con la aleatorización; de lo contrario, siga hasta que P/F < 200 o el paciente salga de las ventanas de ventilación mecánica de 48 horas o SDRA de 7 días.

3. Día 0 (Día de aleatorización): Pt. identificado en pantalla:

1. Obtener plasma de referencia para pruebas de investigación. Si >8h desde el último CBC y CMP o >24 desde el último CRP, envíe nuevas muestras al laboratorio.
2. Aleatorizar.
3. Si el paciente no dispone de sonda de temperatura central, colocar sonda esofágica.
4. Para el brazo TH+NMB, confirme la sedación adecuada (RASS -4) y NMB (tren de cuatro ≤2 contracciones) e inicie el protocolo TH.
5. Complete la hoja de trabajo de aleatorización y los CRF de aleatorización y datos de referencia

6. Anote la hora en que se inició el enfriamiento y la hora en que el paciente alcanzó por primera vez la temperatura objetivo en el CRF de referencia

   4.Día 1-4:

a. Complete los CRF diarios b. Recoger plasma para pruebas de investigación. C. Medir la presión de conducción y el OSI d. Asegúrese de que CBC y CMP se envíen cada 12 h y CRP cada 24 h e. El recalentamiento comienza después de 48 h de enfriamiento en el día 3 f. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde. g. Evaluar eventos adversos

5. Días 5-6:

a. Seguimiento del estado del ventilador, estado de la UCI, supervivencia, SAE b. Siga CRP diariamente c. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde d. Evaluar eventos adversos

6. Día 7:

a. Complete el día 7 CRF b. Recoger plasma para pruebas de investigación. C. Medir la presión de conducción y el OSI d. Asegúrese de que se hayan enviado CBC, CMP y CRP e. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde f. Evaluar eventos adversos

7. Día 8-27:

a. Seguimiento del estado del ventilador, estado de la UCI, supervivencia, SAE b. Complete el formulario de lista de verificación de respiración sin asistencia, si corresponde

8. Día 28:

1. Día completo 28 CRF

2. Calcule VFD de 28 días y UCI-FD

   9. Cuando el paciente sea dado de alta de la UCI, complete el CRF de alta de la UCI

   10 Cuando el paciente es dado de alta del hospital, complete el CRF de alta hospitalaria.

   11. Día 60 y 90: Seguimiento del estado del paciente. Seguimiento telefónico completo CRF.

   Población de estudio: pacientes adultos con COVID-19 diagnosticados mediante pruebas de PCR en las 2 semanas anteriores y SDRA de moderado a grave según los criterios de Berlín (P/F < 200 con PEEP ≥8 cm H2O) <48 h de duración.

   Análisis de datos: Este es un ensayo piloto para determinar si los pacientes con SDRA asociado con COVID-19 deben incluirse en un ensayo multicéntrico de TH+NMB en pacientes con SDRA por todas las causas. Los datos de este piloto no se fusionarán con los datos del ensayo multicéntrico planificado. El análisis principal de este estudio piloto será determinar la eficacia del protocolo TH+NMB para mantener la temperatura objetivo y determinar si existen problemas de seguridad con el protocolo TH+NMB en esta población de pacientes.

   Gestión de datos: Los datos de este ECA piloto se registrarán en CRF en papel. La finalización de todos los campos se comprobará en tiempo real. Los formularios han sido diseñados para ser compatibles con las versiones electrónicas desarrolladas para el ensayo multicéntrico.

   Plan de aleatorización: los investigadores utilizarán un protocolo de aleatorización estratificado para el estado de pronación utilizando listas de asignación aleatoria generadas previamente. Las asignaciones se realizarán utilizando una herramienta de asignación interna basada en Excel, que oculta al observador la lista de asignaciones.

   Duración de la participación del sujeto: La duración de la intervención, TH + NMB frente al control de la temperatura habitual, es de 48 h, seguida de un recalentamiento de 3 a 6 h en el grupo TH. Se interrumpirá el NMB y se reducirá la sedación cuando los sujetos vuelvan a calentarse hasta una temperatura central ≥35,5 °C. En el grupo de control, la fiebre y la hipotermia durante la terapia de reemplazo renal continuo (TRRC) se tratarán mediante protocolo durante las 54 horas posteriores a la aleatorización. Los parámetros fisiológicos y clínicos se recopilarán hasta el día 7 del estudio. En el seguimiento hospitalario hasta 90 días se incluirá la determinación de VFD y UCI-FD de 28 días, y el día del alta hospitalaria. Cuando el paciente recupere la competencia, se obtendrá el consentimiento para continuar participando.

   Duración del estudio: se anticipa la finalización de la inscripción dentro de los 6 meses.