Rationale Innovative Genomics 延长生存期 (SPRING)

资格标准

• 年龄：年龄>18岁的男性和女性，
• 签署书面知情同意书，
• 任何组织学类型的局部晚期或转移性 NSCLC，
• 预期寿命≥12周，
• 可测量或可评估（细胞学或放射学可检测的疾病，如腹水、腹膜沉积物或不符合 RECIST 1.1 可测量疾病标准的病变）第 1 阶段部分的 RECIST 1.1 标准的病变。 对于第 2 阶段，所有患者必须具有 RECIST 1.1 可测量疾病，

• 生理功能：

  • 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L，血小板计数 ≥ 100 × 109/L，血红蛋白 ≥ 9 g/dL（可能已输血），
  • 肝脏：总胆红素水平 ≤ 1.5 × 正常上限 (ULN) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平 ≤ 2.5 × ULN，
  • 肾脏：根据 Cockcroft-Gault 公式（或当地机构标准方法）估算的肌酐清除率 ≥ 30 mL/min。

• 怀孕和避孕：

  • 妊娠试验：筛查有生育能力的妇女时血清或尿液妊娠试验呈阴性。
  • 避孕：如果存在受孕风险，则在整个研究期间以及在最后一次治疗后至少 90 天内对男性和女性受试者采取高效避孕措施。
• 能够遵守协议要求，
• 愿意并有能力接受正切活检以获得新鲜转移或原发性肿瘤活检，并接受支气管镜检查以获得正常支气管粘膜的活检，
• 根据研究者的评估，没有可能使患者不适合 SPRING 联合治疗的严重或医学上无法控制的伴随病症，
• ECOG 性能状态为 0 到 1。

排除标准

• 入组时记录致癌畸变的患者：EGFR、ALK、ROS1（可用时）、MET 外显子 14 跳跃（可用时）。 对于鳞状未分化细胞癌，这些畸变的记录不是强制性的。 注意：对于第 1 期部分，所有具有腺癌组织学的患者在参加研究之前必须有可药用致癌畸变（EGFR 突变、ALK 重排和 ROS1，如果可用）的结果文件。
• 对于第 1 阶段部分，在转移环境中有 >2 线的先前治疗。
• 对于研究的剂量递增阶段或直到确定联合方案的 MTD，具有中度肝功能损害的患者被定义为 AST、ALT、碱性磷酸酶 (ALP) > 5 倍 ULN，即 3 级或更高。 但是，AST/ALT ≤ 5 x ULN 的肝转移患者可以纳入研究。
• 对于第 2 阶段部分，转移环境中的任何先前治疗。

1 期和 2 期研究的临床标准：

• 接受过治疗的脑转移患者以及患有新的、活跃的未治疗脑转移的患者都符合条件。
• 在过去 2 年内有心肌梗塞病史或药物或起搏器无法控制的严重心律失常的参与者，
• 有任何间质性肺病史的参与者，
• 除周围神经病变和脱发外，抗癌药物或放疗的既往临床显着毒性尚未退化至 ≤ 1 级严重程度（NCI-CTCAE 版本 4.03），
• 过去两年内任何二次恶性肿瘤的病史；既往有原位癌或基底细胞或鳞状细胞皮肤癌病史的患者符合条件。 有其他恶性肿瘤病史的患者如果连续至少两年无病，则符合条件，
• 需要医疗干预的自身免疫性疾病，
• 无法控制的伴随疾病，需要静脉注射的活动性感染 抗生素，
• 在六个月内发生血栓栓塞事件的患者被排除在外，服用抗凝剂的患者也被排除在外，除了低剂量阿司匹林（<100 毫克/天）和低剂量抗凝剂以保持线路畅通；
• 在过去六个月内发生 3 级或 4 级（严重）胃肠道出血的患者被排除在外。
• 先前 > G3 咯血，大血管受累（具体包括主动脉、上下腔静脉、主要肺动脉和静脉、锁骨下动脉和静脉以及研究者认为患者处于大出血高风险的其他大血管）和/或中心空化，
• 已知或怀疑对组合中使用的任何药物过敏，
• 吞咽困难、吸收不良或其他慢性胃肠道疾病，或可能妨碍口服药物依从性和/或吸收的情况，
• 研究者判断可能影响患者签署知情同意书和接受研究程序的能力的任何情况（例如，已知或疑似依从性差、心理不稳定、地理位置等），
• 在本研究中第 1 天的方案药物之前的 28 天内服用另一种实验药物，
• 孕妇或哺乳期妇女，
• 具有生殖潜力的男性和女性患者必须同意在研究期间和最后一次研究药物给药后的 3 个月内使用高效避孕措施，
• 目前服用强效 CYP3A4 诱导剂和抑制剂的患者，
• 目前正在服用质子泵抑制剂的患者，因为它们会影响第一阶段 palbociclib 的处置。
• 服用除狄诺塞麦以外的其他抗癌药或治疗骨转移的等效药物的患者。
• 至少三周（包括放疗）或五个药物半衰期（以较短者为准）的时间段必须在本研究治疗第一天之前从最后一次非研究性治疗开始过去，
• 在本研究治疗的第一天之前，从最后一次姑息性放疗起至少需要 10 天的时间，

• 联合给予 avelumab 的特定排除标准：

  • 免疫抑制剂：目前正在使用免疫抑制药物，但以下情况除外：鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）； b. 生理剂量≤ 10 mg/天泼尼松或等效剂量的全身性皮质类固醇； C。 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。
  • 自身免疫性疾病：接受免疫刺激剂后可能恶化的活动性自身免疫性疾病。 不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白斑病、牛皮癣或甲状腺功能减退症或甲状腺功能亢进症患者符合条件。
  • 器官移植：之前的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
  • 感染：需要 IV（静脉内）治疗的活动性感染。
  • HIV/AIDS：已知的 HIV 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症。
  • 肝炎：筛查时乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 感染（如果抗 HCV 抗体筛查试验阳性，则 HBV 表面抗原或 HCV RNA 阳性）。
  • 疫苗接种：除了给予灭活疫苗外，禁止在 avelumab 首次给药后 4 周内和在试验期间接种疫苗。
  • 对研究药物的超敏反应：已知先前对研究产品或其制剂中的任何成分的严重超敏反应，包括已知的对单克隆抗体的严重超敏反应（NCI CTCAE v4.03 等级≥3）。
  • 心血管疾病：临床显着（即活动性）心血管疾病：脑血管意外/中风（入组前 < 6 个月）、心肌梗塞（入组前 < 6 个月）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（≥ 纽约心脏协会Classification Class II），或严重的心律失常药物不能充分控制。
  • 其他持久性毒性：与先前治疗相关的持久性毒性（NCI CTCAE v. 4.03 等级 > 1）；但是，根据研究者的判断，脱发、≤2级的感觉神经病变或其他≤2级的不构成安全风险的是可接受的。
  • 其他严重的急性或慢性疾病，包括结肠炎、炎症性肠病、肺炎、肺纤维化或精神疾病，包括近期（过去一年内）或活跃的自杀意念或行为；或实验室异常可能会增加与研究参与或研究治疗给药相关的风险，或者可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使患者不适合参加本研究。