Selviytymisen pidentäminen perustein Innovatiivinen genomiikka (SPRING)

KELPOISUUSVAATIMUKSET

• Ikä: miehet ja naiset yli 18-vuotiaat,
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus,
• Mikä tahansa histologinen paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC,
• elinajanodote ≥ 12 viikkoa,
• Mitattavissa olevat tai arvioitavissa olevat (sytologisesti tai radiologisesti havaittavissa olevat sairaudet, kuten askites, peritoneaaliset kerrostumat tai leesiot, jotka eivät täytä mitattavissa olevan sairauden RECIST 1.1 -kriteerejä) leesiot RECIST 1.1 -kriteerien mukaisesti vaiheen 1 osan osalta. Vaiheessa 2 kaikilla potilailla on oltava mitattavissa oleva RECIST 1.1 -sairaus,

• Fysiologinen toiminta:

  • Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l ja hemoglobiini ≥ 9 g/dl (saanut olla verensiirrossa),
  • Maksa: kokonaisbilirubiinitaso ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) ja alaniiniaminotransferaasin (ALT) tasot ≤ 2,5 × ULN,
  • Munuaiset: Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan (tai paikallisen laitoksen standardimenetelmän) mukaan.

• Raskaus ja ehkäisy:

  • Raskaustesti: Negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti seulonnassa hedelmällisessä iässä oleville naisille.
  • Ehkäisy: Erittäin tehokas ehkäisy sekä miehille että naisille koko tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivän ajan viimeisen hoidon jälkeen, jos hedelmöittymisriski on olemassa.
• Kyky noudattaa protokollavaatimuksia,
• Halukkuus suostua ja kyky tehdä trucut biopsia tuoreen etäpesäkkeen tai primaarisen kasvaimen biopsian saamiseksi ja bronkoskopiaan biopsian saamiseksi normaalista keuhkoputkien limakalvosta,
• Ei vakavia tai lääketieteellisesti hallitsemattomia samanaikaisia ​​tiloja, jotka todennäköisesti tekisivät potilaan kelpaamattomaksi SPRING-yhdistelmähoitoon tutkijan arvion mukaan,
• ECOG-suorituskykytila ​​0-1.

POISTAMISKRITEERIT

• Potilaat, joilla on dokumentoituja onkogeenisiä poikkeavuuksia ilmoittautumisen yhteydessä: EGFR, ALK, ROS1, kun saatavilla, MET-eksoni 14 ohitetaan, jos saatavilla. Erilaistumattoman levyepiteelikarsinooman osalta näiden poikkeavuuksien dokumentointi ei ole pakollista. Huomautus: Vaiheen 1 osan osalta kaikilla potilailla, joilla on adenokarsinooman histologia, on oltava dokumentaatio tuloksista lääkeainekelpoisten onkogeenisten poikkeavuuksien (EGFR-mutaatiot, ALK-uudelleenjärjestelyt ja ROS1, jos saatavilla) varalta ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
• Vaiheen 1 annoksella > 2 riviä aikaisempaa hoitoa metastaattisissa olosuhteissa.
• Tutkimuksen annoksen korotusvaiheessa tai kunnes yhdistelmähoidon MTD on määritetty, potilaat, joilla on kohtalainen maksan vajaatoiminta, jotka määritellään ASAT-, ALAT- ja alkalisen fosfataasin (ALP) arvona > 5 kertaa ULN, mikä on astetta 3 tai korkeampi. Tutkimukseen voidaan kuitenkin ottaa mukaan potilaat, joilla on maksametastaaseja ja joiden ASAT/ALT ≤ 5 x ULN.
• Vaiheen 2 annoksen osalta mikä tahansa aikaisempi hoito metastaattisissa olosuhteissa.

Vaiheen 1 ja vaiheen 2 tutkimusten kliiniset kriteerit:

• Potilaat, joilla on hoidettuja aivometastaaseja, ovat kelvollisia, samoin kuin potilaat, joilla on uusi, aktiivinen hoitamaton aivoetäpesäke.
• Osallistujat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisen 2 vuoden aikana tai joilla on merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, jotka eivät ole hallinnassa lääkityksellä tai sydämentahdistimella,
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus,
• Aiemmat kliinisesti merkittävät syöpälääkkeistä tai sädehoidosta johtuvat toksisuus, jotka eivät ole taantuneet vakavuusasteeseen ≤ 1 (NCI-CTCAE versio 4.03) perifeeristä neuropatiaa ja hiustenlähtöä lukuun ottamatta,
• Mikä tahansa toinen pahanlaatuinen kasvain viimeisten kahden vuoden aikana; potilaat, joilla on aiemmin ollut in situ syöpä tai tyvi- tai levyepiteelisyöpä, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia, ovat tukikelpoisia, jos he ovat olleet yhtäjaksoisesti taudettomia vähintään kaksi vuotta.
• Autoimmuunisairaus, joka vaatii lääkärinhoitoa,
• Hallitsematon samanaikainen sairaus, aktiivinen infektio, joka vaatii i.v. antibiootit,
• Potilaat, joilla on ollut tromboembolinen tapahtuma kuuden kuukauden sisällä, suljetaan pois, samoin kuin potilaat, jotka käyttävät antikoagulantteja, lukuun ottamatta pieniannoksisia aspiriinia (<100 mg/vrk) ja pieniä annoksia antikoagulantteja, joiden tarkoituksena on pitää linjan pääsy auki.
• Potilaat, joilla on 3. tai 4. asteen (vakava) maha-suolikanavan verenvuoto viimeisen kuuden kuukauden aikana, eivät kuulu tähän.
• Aiempi > ​​G3 hemoptysis, suuri verisuonen osallisuus (erityisesti mukaan lukien aortta, ylä- ja alalaskimoluola, pääkeuhkovaltimot ja -laskimot, subclavian valtimot ja laskimot sekä muut suuret verisuonet, jotka tutkijan mielestä asettaa potilaille suuren suuren verenvuodon riskin) ja/tai keskuskavitaatioita,
• Tunnettu tai epäilty yliherkkyys jollekin yhdistelmässä käytetylle lääkkeelle,
• nielemisvaikeudet, imeytymishäiriöt tai muut krooniset maha-suolikanavan sairaudet tai tilat, jotka voivat haitata suun kautta otettavien lääkkeiden noudattamista ja/tai imeytymistä,
• Mikä tahansa tila (esim. tunnettu tai epäilty huono hoitomyöntyvyys, psyykkinen epävakaus, maantieteellinen sijainti jne.), jotka voivat tutkijan arvion mukaan vaikuttaa potilaan kykyyn allekirjoittaa tietoinen suostumus ja käydä tutkimustoimenpiteissä,
• Toisen kokeellisen lääkkeen ottaminen 28 päivän sisällä ennen tämän tutkimuksen protokollalääkkeiden päivää 1,
• Raskaana olevat tai imettävät naiset,
• Sekä lisääntymiskykyisten mies- että naispotilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja kolmen kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen,
• Potilaat, jotka käyttävät parhaillaan vahvoja CYP3A4:n induktoreita ja estäjiä,
• Potilaat, jotka käyttävät tällä hetkellä protonipumpun estäjiä, koska ne vaikuttavat palbosiklibin jakautumiseen vaiheen 1 aikana.
• Potilaat, jotka käyttävät muita syöpälääkkeitä, paitsi denosumabia tai vastaavaa luumetastaasien hoitoon tarkoitettua lääkettä.
• Vähintään kolme viikkoa (sädehoito mukaan lukien) tai viisi lääkkeen puoliintumisaikaa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, on täytynyt kulua viimeisestä ei-tutkimuksellisesta hoidosta ennen ensimmäistä hoitopäivää tässä tutkimuksessa,
• Viimeisestä palliatiivisesta sädehoidosta on kulunut vähintään 10 päivää ennen ensimmäistä hoitopäivää tässä tutkimuksessa,

• Erityiset poissulkemiskriteerit avelumabin antamiselle yhdistelmänä:

  • Immunosuppressiiviset aineet: Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen käyttö, PAITSI seuraavista: a. intranasaaliset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikallinen steroidi-injektio (esim. nivelensisäinen injektio); b. Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina ≤ 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa; c. Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys).
  • Autoimmuunisairaus: Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka saattaa pahentua immunostimuloivan aineen saamisen yhteydessä. Potilaat, joilla on tyypin I diabetes, vitiligo, psoriaasi tai kilpirauhasen vajaatoimintaa tai liikatoimintaa sairastavat potilaat, jotka eivät vaadi immunosuppressiivista hoitoa, ovat kelvollisia.
  • ELINSIIRTO: Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen kantasolusiirto.
  • INFEKTIOT: Aktiivinen infektio, joka vaatii IV (laskimonsisäistä) hoitoa.
  • HIV/AIDS: Tunnettu HIV-positiivisten testien historia tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä.
  • HEPATIITTI: Hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio seulonnassa (positiivinen HBV-pinta-antigeeni tai HCV-RNA, jos anti-HCV-vasta-aineseulontatesti on positiivinen).
  • ROKOTUS: Rokotus 4 viikon sisällä ensimmäisestä avelumabiannoksesta ja kokeiden aikana on kiellettyä lukuun ottamatta inaktivoitujen rokotteiden antamista.
  • YLIHERKKYYS TUTKIMUSLÄÄKEILLE: Tunnettu vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle tai jollekin sen koostumuksen aineosalle, mukaan lukien tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
  • SYDÄN-VERISUONSAIRAUS: Kliinisesti merkittävä (eli aktiivinen) sydän- ja verisuonisairaus: aivoverisuonionnettomuus/aivohalvaus (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), sydäninfarkti (< 6 kuukautta ennen ilmoittautumista), epästabiili angina pectoris, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (≥ New York Heart Association) Luokitus luokka II) tai vakava sydämen rytmihäiriö, jota ei ole saatu riittävästi hallintaan lääkkeillä.
  • MUUT PYSYVÄT MYRKYLLISYYDET: aiempaan hoitoon liittyvä jatkuva toksisuus (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); Kuitenkin hiustenlähtö, sensorinen neuropatia aste ≤ 2 tai muu aste ≤ 2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella, ovat hyväksyttäviä.
  • Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet, mukaan lukien paksusuolitulehdus, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkotulehdus, keuhkofibroosi tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan harkinnan mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.