Prolongación de la supervivencia por Rationale Innovative Genomics (SPRING)

CRITERIO DE ELEGIBILIDAD

• Edad: Hombres y mujeres mayores de 18 años,
• Consentimiento informado por escrito firmado,
• Cualquier tipo histológico de NSCLC localmente avanzado o metastásico,
• Esperanza de vida de ≥ 12 semanas,
• Lesiones medibles o evaluables (enfermedad detectable citológica o radiológicamente, como ascitis, depósitos peritoneales o lesiones que no cumplen los criterios RECIST 1.1 para enfermedad medible) según los criterios RECIST 1.1 para la parte de la fase 1. Para la fase 2, todos los pacientes deben tener enfermedad medible RECIST 1.1,

• Función fisiológica:

  • Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede haber sido transfundido),
  • Hepático: nivel de bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior del rango normal (ULN) y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × ULN,
  • Renal: aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local).

• Embarazo y anticoncepción:

  • Prueba de embarazo: prueba de embarazo negativa en suero u orina en la detección de mujeres en edad fértil.
  • Anticoncepción: Anticoncepción altamente eficaz tanto para hombres como para mujeres durante todo el estudio y durante al menos 90 días después de la última administración del tratamiento si existe riesgo de concepción.
• Capacidad para cumplir con los requisitos del protocolo,
• Voluntad de dar su consentimiento y capacidad para someterse a una biopsia trucut para obtener una metástasis fresca o una biopsia de tumor primario, y someterse a una broncoscopia para obtener una biopsia de la mucosa bronquial normal.
• Sin condiciones concomitantes graves o médicamente no controladas que puedan hacer que el paciente no sea apto para la terapia de combinación SPRING, según la evaluación del investigador.
• Estado funcional ECOG de 0 a 1.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

• Pacientes con aberraciones oncogénicas documentadas en el momento de la inscripción: EGFR, ALK, ROS1 cuando esté disponible, omisión del exón 14 de MET cuando esté disponible. Para el carcinoma de células escamosas indiferenciadas, la documentación de estas aberraciones no es obligatoria. Nota: Para la parte de la Fase 1, todos los pacientes con histología de adenocarcinoma deben tener documentación de los resultados de aberraciones oncogénicas farmacodependientes (mutaciones de EGFR, reordenamientos de ALK y ROS1 cuando esté disponible) antes de la inscripción en el estudio.
• Para la porción de Fase 1, >2 líneas de terapia previa en el entorno metastásico.
• Para la fase de escalada de dosis del estudio o hasta que se haya determinado la MTD para el régimen de combinación, los pacientes con insuficiencia hepática moderada definida como AST, ALT, fosfatasa alcalina (ALP) > 5 veces el ULN, que sería de grado 3 o superior. Sin embargo, los pacientes con metástasis hepáticas con AST/ALT ≤ 5 x ULN pueden incluirse en el estudio.
• Para la porción de Fase 2, cualquier terapia previa en el entorno metastásico.

Criterios clínicos para estudios de fase 1 y fase 2:

• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles, al igual que los pacientes con metástasis cerebrales nuevas, activas y no tratadas.
• Participantes con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 2 años o con arritmias cardíacas significativas no controladas con medicamentos o marcapasos,
• Participantes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial,
• Toxicidades previas clínicamente significativas de agentes anticancerígenos o radioterapia que no han retrocedido a Grado ≤ 1 de gravedad (NCI-CTCAE versión 4.03), además de neuropatía periférica y alopecia,
• Antecedentes de cualquier segundo tumor maligno en los últimos dos años; Los pacientes con antecedentes de cáncer in situ o cáncer de piel de células basales o escamosas son elegibles. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado continuamente libres de enfermedad durante al menos dos años,
• Condición autoinmune que requiere intervención médica,
• Enfermedad concomitante no controlada, infección activa que requiere administración i.v. antibióticos,
• Se excluyen los pacientes que han tenido un evento tromboembólico dentro de los seis meses, al igual que los pacientes con anticoagulantes, excepto aspirina en dosis bajas (<100 mg/día) y dosis bajas de anticoagulantes destinados a mantener abierto el acceso a la vía;
• Se excluyen los pacientes con hemorragia gastrointestinal de grado 3 o 4 (grave) en los últimos seis meses.
• Hemoptisis anterior > G3, afectación de vasos sanguíneos importantes (específicamente, incluida la aorta, la cavidad venosa superior e inferior, las arterias y venas pulmonares principales, las arterias y venas subclavias y otros vasos sanguíneos grandes que, en opinión del investigador, coloca a los pacientes en alto riesgo de hemorragia importante) , y/o cavitaciones centrales,
• Hipersensibilidad al fármaco conocida o sospechada a cualquier fármaco utilizado en la combinación,
• Dificultad para tragar, malabsorción u otra enfermedad gastrointestinal crónica, o condiciones que puedan dificultar el cumplimiento y/o la absorción de los medicamentos orales,
• Cualquier condición (p. ej., cumplimiento deficiente conocido o sospechado, inestabilidad psicológica, ubicación geográfica, etc.) que, a juicio del investigador, pueda afectar la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado y someterse a los procedimientos del estudio.
• Tomar otro medicamento experimental dentro de los 28 días anteriores al día 1 de los medicamentos del protocolo en este estudio,
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia,
• Tanto los pacientes masculinos como femeninos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Pacientes que actualmente toman inductores e inhibidores potentes de CYP3A4,
• Pacientes que actualmente toman inhibidores de la bomba de protones debido a su impacto en la disposición de palbociclib durante la fase 1.
• Pacientes que toman otros agentes contra el cáncer con la excepción de denosumab o medicación equivalente para metástasis óseas.
• Debe haber transcurrido un período de al menos tres semanas (incluida la radioterapia) o cinco vidas medias del fármaco, lo que sea más breve, desde la última terapia no experimental antes del primer día de tratamiento en este estudio.
• Debe haber transcurrido un período de tiempo de al menos 10 días desde la última radioterapia paliativa antes del primer día de tratamiento en este estudio,

• Criterios de exclusión específicos para la administración de avelumab, en combinación:

  • INMUNOSUPRESORES: Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
  • ENFERMEDAD AUTOINMUNE: Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
  • TRASPLANTE DE ÓRGANOS: Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
  • INFECCIONES: Infección activa que requiere terapia IV (intravenosa).
  • VIH/SIDA: antecedentes conocidos de pruebas positivas para VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
  • HEPATITIS: Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC positivo si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva).
  • VACUNACIÓN: Está prohibida la vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante los ensayos, excepto para la administración de vacunas inactivadas.
  • HIPERSENSIBILIDAD AL FÁRMACO DEL ESTUDIO: Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3).
  • ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR: Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Clasificación Clase II), o arritmia cardiaca grave inadecuadamente controlada con medicación.
  • OTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
  • Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.