Rationale Innovative Genomics による生存期間延長 (SPRING)

適格基準

• 年齢：18歳以上の男女、
• 署名済みの書面によるインフォームド コンセント、
• 任意の組織型の局所進行性または転移性 NSCLC、
• -平均余命は12週間以上、
• -フェーズ1部分のRECIST 1.1基準に従って、測定可能または評価可能な（腹水、腹膜沈着物、または測定可能な疾患のRECIST 1.1基準を満たさない病変などの細胞学的または放射線学的に検出可能な疾患）病変。 フェーズ 2 では、すべての患者が RECIST 1.1 の測定可能な疾患を持っている必要があります。

• 生理機能：

  • 血液学: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L、血小板数 ≥ 100 × 109/L、およびヘモグロビン ≥ 9 g/dL (輸血された可能性があります)、
  • -肝臓：総ビリルビンレベル≤1.5×正常範囲の上限（ULN）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル≤2.5×ULN、
  • 腎臓：Cockcroft-Gault式（または現地の機関標準法）による推定クレアチニンクリアランス≧30mL/分。

• 妊娠と避妊：

  • 妊娠検査：出産の可能性のある女性のスクリーニングでの血清または尿妊娠検査が陰性。
  • 避妊：受胎のリスクが存在する場合、研究全体および最後の治療投与後少なくとも90日間、男性と女性の両方の被験者に対して非常に効果的な避妊。
• プロトコル要件に準拠する能力、
• -同意する意欲と、新鮮な転移または原発腫瘍生検を得るためにトルカット生検を受ける能力、および正常な気管支粘膜から生検を得るために気管支鏡検査を受ける能力、
• 治験責任医師の評価によると、患者を SPRING 併用療法に不適格にする可能性が高い、重篤または医学的に管理されていない付随状態はありません。
• 0から1のECOGパフォーマンスステータス。

除外基準

• -登録時に発癌性異常が記録されている患者：EGFR、ALK、ROS1（利用可能な場合）、METエクソン14スキッピング（利用可能な場合）。 扁平上皮未分化細胞がんの場合、これらの異常の記録は必須ではありません。 注: フェーズ 1 の部分では、組織型が腺癌のすべての患者は、研究に登録する前に、薬にできる発癌性異常 (EGFR 変異、ALK 再構成、および利用可能な場合は ROS1) の結果の文書を持っている必要があります。
• -フェーズ1の部分では、転移性設定で2行以上の前治療。
• 試験の用量漸増段階または併用レジメンのMTDが決定されるまで、AST、ALT、アルカリホスファターゼ（ALP）がULNの5倍以上でグレード3以上と定義される中等度の肝障害を有する患者。 ただし、AST/ALT ≤ 5 x ULN の肝転移を有する患者は、研究に含めることができます。
• 第 2 相部分については、転移性設定での以前の治療。

第 1 相および第 2 相試験の臨床基準:

• 治療された脳転移を有する患者は、新しい活動的な未治療の脳転移を有する患者と同様に適格である。
• -過去2年以内に心筋梗塞の病歴がある参加者、または薬物またはペースメーカーによって制御されていない重大な不整脈がある参加者、
• -間質性肺疾患の病歴のある参加者、
• -グレード1以下の重症度（NCI-CTCAEバージョン4.03）に退行していない抗がん剤または放射線療法による以前の臨床的に重大な毒性 末梢神経障害および脱毛症、
• 過去 2 年間の 2 回目の悪性腫瘍の病歴; -上皮内がんまたは基底細胞または扁平上皮がんの既往歴がある患者は適格です。 他の悪性腫瘍の病歴がある患者は、少なくとも 2 年間連続して無病である場合に適格です。
• 医学的介入を必要とする自己免疫疾患、
• -制御されていない付随する病気、静脈内投与を必要とする活動性感染症。 抗生物質、
• 低用量アスピリン（<100 mg /日）およびラインアクセスを開いたままにするための低用量抗凝固薬を除いて、抗凝固薬を服用している患者と同様に、6か月以内に血栓塞栓症イベントを起こした患者は除外されます。
• -過去6か月以内にグレード3または4（重度）の消化管出血のある患者は除外されます。
• 以前 > G3 喀血、主要な血管への関与 (具体的には、大動脈、上大静脈および下大静脈、主な肺動脈および静脈、鎖骨下動脈および静脈、および研究者の意見では患者を大出血のリスクが高いと見なすその他の大血管を含む) 、および/または中央キャビテーション、
• -組み合わせで使用される薬物に対する既知または疑われる薬物過敏症、
• 嚥下困難、吸収不良またはその他の慢性胃腸疾患、または経口薬のコンプライアンスおよび/または吸収を妨げる可能性のある状態、
• -治験責任医師の判断で、インフォームドコンセントに署名し、試験を受ける患者の能力に影響を与える可能性がある状態（例：既知または疑わしいコンプライアンスの欠如、心理的不安定性、地理的場所など）、
• -この研究のプロトコル投薬の1日目の前の28日以内に別の実験薬を服用し、
• 妊娠中または授乳中の女性、
• 生殖能力のある男性と女性の両方の患者は、研究中および研究薬の最終投与後3か月間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。
• 現在、強力な CYP3A4 誘導剤および阻害剤を服用している患者、
• フェーズ1でパルボシクリブの処分に影響を与えるため、現在プロトンポンプ阻害薬を服用している患者。
• -デノスマブまたは同等の骨転移薬を除く他の抗がん剤を服用している患者。
• -少なくとも3週間（放射線療法を含む）または5回の薬物半減期のいずれか短い方の期間が、この研究の治療の初日までに最後の非調査治療から経過している必要があります。
• この研究での治療の最初の日の前に、最後の緩和放射線療法から少なくとも10日間の期間が経過している必要があります。

• アベルマブの併用投与に関する特定の除外基準：

  • 免疫抑制剤：以下を除いて、免疫抑制剤の現在の使用：鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例えば、関節内注射）; b. -生理的用量の全身性コルチコステロイド ≤ 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物; c. 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）。
  • 自己免疫疾患：免疫刺激剤の投与により悪化する可能性のある活動性の自己免疫疾患。 -I型糖尿病、白斑、乾癬、または免疫抑制治療を必要としない甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者は適格です。
  • 臓器移植：同種幹細胞移植を含む以前の臓器移植。
  • 感染症: IV (静脈内) 治療を必要とする活動性感染症。
  • HIV/AIDS: HIV陽性または既知の後天性免疫不全症候群の既知の検査歴。
  • 肝炎：スクリーニング時のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（抗HCV抗体スクリーニング検査が陽性の場合はHBV表面抗原またはHCV RNA陽性）。
  • ワクチン接種: 不活化ワクチンの投与を除き、アベルマブの初回投与から 4 週間以内および治験中のワクチン接種は禁止されています。
  • 治験薬に対する過敏症：モノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症反応を含む、治験薬またはその製剤中の任意の成分に対する既知の重度の過敏症（NCI CTCAE v4.03グレード≧​​3）。
  • -心血管疾患：臨床的に重要な（すなわち、アクティブな）心血管疾患：脳血管障害/脳卒中（登録前6か月未満）、心筋梗塞（登録前6か月未満）、不安定狭心症、うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会以上）分類 Class II)、または投薬によるコントロールが不十分な重度の心不整脈。
  • その他の持続性毒性：以前の治療に関連する持続性毒性（NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1）。ただし、脱毛症、感覚神経障害グレード ≤ 2、または治験責任医師の判断に基づく安全上のリスクを構成しないその他のグレード ≤ 2 は許容されます。
  • 大腸炎、炎症性腸疾患、肺炎、肺線維症を含むその他の深刻な急性または慢性の病状、または最近（過去1年以内）または積極的な自殺念慮または行動を含む精神医学的状態;または研究への参加または研究治療の管理に関連するリスクを高める可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、研究者の判断で、患者をこの研究への参加に不適切にする可能性のある実験室の異常。