A túlélés meghosszabbítása innovatív genomika alapján (SPRING)

JOGOSULTSÁGI KRITÉRIUMOK

• Életkor: 18 év feletti férfiak és nők,
• Aláírt írásos beleegyezés,
• lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC bármely szövettani típusa,
• Várható élettartam ≥ 12 hét,
• Mérhető vagy értékelhető (citológiailag vagy radiológiailag kimutatható betegségek, mint pl. ascites, peritoneális lerakódások vagy olyan elváltozások, amelyek nem felelnek meg a mérhető betegség RECIST 1.1 kritériumának) léziók a RECIST 1.1 kritériumai szerint az 1. fázisú adagra vonatkozóan. A 2. fázisban minden betegnek RECIST 1.1 mérhető betegségben kell lennie,

• Fiziológiai funkció:

  • Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, vérlemezkeszám ≥ 100 × 109/l és hemoglobin ≥ 9 g/dl (lehet, hogy transzfundált),
  • Máj: a teljes bilirubinszint ≤ 1,5-szerese a normál (ULN) tartomány felső határának, és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) szintje ≤ 2,5-szerese a normálérték felső határának,
  • Vese: A becsült kreatinin-clearance ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet (vagy helyi intézményi standard módszer) szerint.

• Terhesség és fogamzásgátlás:

  • Terhességi teszt: Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a szűréskor fogamzóképes korú nők számára.
  • Fogamzásgátlás: Rendkívül hatékony fogamzásgátlás férfi és női alanyok számára a vizsgálat során, és legalább 90 napig az utolsó kezelés után, ha fennáll a fogamzás kockázata.
• Képes megfelelni a protokoll követelményeinek,
• Hozzájárulási hajlandóság és képesség a trucut biopsziára, hogy friss áttétet vagy primer tumorbiopsziát kapjanak, valamint hörgőtükrözésen, hogy biopsziát vegyenek a normál hörgők nyálkahártyájából,
• Nincsenek olyan súlyos vagy orvosilag nem kontrollált kísérő állapotok, amelyek valószínűleg alkalmatlanná teszik a beteget a SPRING kombinációs terápiára a vizsgáló értékelése szerint,
• ECOG teljesítmény állapota 0 és 1 között.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• A beiratkozáskor dokumentált onkogén rendellenességekkel rendelkező betegek: EGFR, ALK, ROS1, ha elérhető, a MET 14. exon kihagyása, ha elérhető. Differenciálatlan laphámsejtes karcinóma esetén ezeknek az eltéréseknek a dokumentálása nem kötelező. Megjegyzés: Az 1. fázisú adag esetében minden adenokarcinóma szövettani vizsgálatban szenvedő betegnek rendelkeznie kell a gyógyszeres onkogén rendellenességek (EGFR mutációk, ALK átrendeződések és ROS1, ha rendelkezésre állnak) eredményeinek dokumentálásával a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Az 1. fázisú adaghoz > 2 sor korábbi terápia metasztatikus környezetben.
• A vizsgálat dóziseszkalációs szakaszában vagy a kombinált kezelés MTD-jének meghatározásáig mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegek, akiket az AST, ALT, alkalikus foszfatáz (ALP) a normálérték felső határának >5-szöröseként határoztak meg, ami 3-as vagy magasabb fokozatú. Mindazonáltal olyan betegek is bevonhatók a vizsgálatba, akiknél a májmetasztázisok AST/ALT-értéke ≤ 5 x ULN.
• A 2. fázisú adag esetében minden korábbi terápia metasztatikus környezetben.

Az 1. és 2. fázisú vizsgálatok klinikai kritériumai:

• A kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek, valamint az új, aktív, kezeletlen agyi áttéttel rendelkező betegek jogosultak erre.
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében az elmúlt 2 évben szívinfarktus szerepel, vagy jelentős szívritmuszavarban szenvedtek, amelyet gyógyszerrel vagy pacemakerrel nem sikerült ellenőrizni,
• Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség szerepel,
• A rákellenes szerek vagy sugárkezelés által okozott korábbi klinikailag jelentős toxicitások, amelyek a perifériás neuropátián és az alopecián kívül nem süllyedtek vissza ≤ 1 súlyossági fokozatra (NCI-CTCAE 4.03 verzió),
• Bármely második rosszindulatú daganat anamnézisében az elmúlt két évben; Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében in situ rákos vagy bazális vagy laphámsejtes bőrrák szerepel, jogosultak. Azok a betegek, akiknek anamnézisében egyéb rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak, ha legalább két éve folyamatosan betegségmentesek voltak,
• orvosi beavatkozást igénylő autoimmun állapot,
• Nem kontrollált kísérő betegség, aktív fertőzés, amely i.v. antibiotikumok,
• Azok a betegek, akiknek hat hónapon belül thromboemboliás eseményük volt, nem tartoznak ide, csakúgy, mint az antikoagulánsokat szedő betegek, kivéve az alacsony dózisú aszpirint (<100 mg/nap) és az alacsony dózisú antikoagulánsokat, amelyek célja a vonal hozzáférésének nyitva tartása;
• Azok a betegek, akiknek az elmúlt hat hónapban 3. vagy 4. fokozatú (súlyos) gyomor-bélrendszeri vérzésük volt, nem tartoznak ide.
• Korábbi > G3 hemoptysis, jelentős vérerek érintettsége (konkrétan beleértve az aortát, a felső és alsó vena barlangot, a fő pulmonalis artériákat és vénákat, a subclavia artériákat és vénákat és egyéb nagy ereket, amelyek a vizsgáló véleménye szerint nagy vérzés kockázatának teszik ki a betegeket) és/vagy központi üregek,
• Ismert vagy feltételezett gyógyszer-túlérzékenység a kombinációban használt bármely gyógyszerrel szemben,
• Nyelési nehézség, felszívódási zavar vagy más krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, vagy olyan állapotok, amelyek akadályozhatják az orális gyógyszerek megfelelőségét és/vagy felszívódását,
• Bármilyen állapot (pl. ismert vagy feltételezett rossz együttműködés, pszichológiai instabilitás, földrajzi elhelyezkedés stb.), amely a vizsgáló megítélése szerint befolyásolhatja a beteg azon képességét, hogy aláírja a tájékozott beleegyező nyilatkozatot és részt vegyen a vizsgálati eljárásokon,
• Egy másik kísérleti gyógyszer bevétele a vizsgálati protokoll szerinti gyógyszerek 1. napja előtti 28 napon belül,
• Terhes vagy szoptató nők,
• A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegeknek egyaránt bele kell egyezniük a rendkívül hatékony fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig,
• Jelenleg erős CYP3A4 induktorokat és inhibitorokat szedő betegek,
• Azok a betegek, akik jelenleg protonpumpa-gátlókat szednek, mivel ezek befolyásolják a palbociklib diszpozícióját az 1. fázisban.
• Olyan betegek, akik más rákellenes szereket szednek, kivéve a denosumabot vagy azzal egyenértékű csontáttétek kezelésére szolgáló gyógyszert.
• Legalább három hétnek (beleértve a sugárterápiát is) vagy öt gyógyszer felezési időnek, amelyik rövidebb, el kell telnie az utolsó nem vizsgálati kezeléstől a kezelés első napja előtt ebben a vizsgálatban,
• Legalább 10 napnak el kell telnie az utolsó palliatív sugárkezeléstől a kezelés első napja előtt ebben a vizsgálatban,

• Az avelumab kombinációs alkalmazásának specifikus kizárási kritériumai:

  • Immunszuppresszánsok: Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, KIVÉVE az alábbiakat: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
  • AUTOIMMUN BETEGSÉG: Aktív autoimmun betegség, amely immunstimuláló szer alkalmazásakor súlyosbodhat. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligoban, pikkelysömörben, illetve immunszuppresszív kezelést nem igénylő hypo- vagy hyperthyreosisban szenvedő betegek jelentkezhetnek.
  • SZERV-ÁLLÍTÁS: Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt.
  • FERTŐZÉSEK: IV (intravénás) kezelést igénylő aktív fertőzés.
  • HIV/AIDS: Ismert, hogy az anamnézisben pozitív HIV-teszt vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma szerepel.
  • HEPATITISZ: Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív).
  • OLTÁS: Az avelumab első adagját követő 4 héten belül és a vizsgálatok ideje alatt tilos a vakcinázás, kivéve az inaktivált vakcinák beadását.
  • A VIZSGÁLATI GYÓGYSZERRE VONATKOZÓ TÚLÉRZÉKENYSÉG: Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
  • Szív- és érrendszeri betegségek: Klinikailag szignifikáns (vagyis aktív) szív- és érrendszeri betegségek: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association) Osztály II), vagy súlyos, gyógyszeres kezeléssel nem megfelelően kezelt szívritmuszavar.
  • EGYÉB TARTÓS TOXICITÁSOK: A korábbi kezeléshez kapcsolódó tartós toxicitás (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); mindazonáltal alopecia, ≤ 2-es fokozatú szenzoros neuropátia vagy más ≤ 2-es fokozat, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot, elfogadható.
  • Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, beleértve a vastagbélgyulladást, a gyulladásos bélbetegséget, a tüdőgyulladást, a tüdőfibrózist vagy a pszichiátriai állapotokat, beleértve a közelmúltban (az elmúlt évben) vagy az aktív öngyilkossági gondolatokat vagy viselkedést; vagy olyan laboratóriumi eltérések, amelyek növelhetik a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati kezelés adásával kapcsolatos kockázatot, vagy megzavarhatják a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teszik a pácienst a vizsgálatba való belépésre.