Prolongation de la survie par Rationale Innovative Genomics (SPRING)

CRITÈRE D'ÉLIGIBILITÉ

• Âge : Hommes et femmes âgés de plus de 18 ans,
• Consentement éclairé écrit signé,
• Tout type histologique de NSCLC localement avancé ou métastatique,
• Espérance de vie ≥ 12 semaines,
• Lésions mesurables ou évaluables (maladie cytologiquement ou radiologiquement détectable telle que l'ascite, les dépôts péritonéaux ou les lésions qui ne remplissent pas les critères RECIST 1.1 pour une maladie mesurable) selon les critères RECIST 1.1 pour la phase 1. Pour la phase 2, tous les patients doivent avoir une maladie mesurable RECIST 1.1,

• Fonction physiologique :

  • Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L et hémoglobine ≥ 9 g/dL (peut avoir été transfusé),
  • Hépatique : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) et taux d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN,
  • Rénal : clairance estimée de la créatinine ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale).

• Grossesse et contraception :

  • Test de grossesse : test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage pour les femmes en âge de procréer.
  • Contraception : Contraception hautement efficace pour les sujets masculins et féminins tout au long de l'étude et pendant au moins 90 jours après la dernière administration du traitement si le risque de conception existe.
• Capacité à se conformer aux exigences du protocole,
• Volonté de consentir et capacité de subir une biopsie trucut pour obtenir une métastase fraîche ou une biopsie de tumeur primaire, et de subir une bronchoscopie pour obtenir une biopsie de la muqueuse bronchique normale,
• Aucune condition concomitante grave ou médicalement non contrôlée susceptible de rendre le patient inapte à la thérapie combinée SPRING, selon l'évaluation de l'investigateur,
• Statut de performance ECOG de 0 à 1.

CRITÈRE D'EXCLUSION

• Patients présentant des aberrations oncogènes documentées à l'inscription : EGFR, ALK, ROS1 si disponible, MET exon 14 sauté si disponible. Pour le carcinome épidermoïde indifférencié, la documentation de ces aberrations n'est pas obligatoire. Remarque : Pour la phase 1, tous les patients présentant une histologie d'adénocarcinome doivent disposer d'une documentation sur les résultats des aberrations oncogènes médicamenteuses (mutations EGFR, réarrangements ALK et ROS1, le cas échéant) avant l'inscription à l'étude.
• Pour la phase 1, > 2 lignes de traitement antérieur dans le cadre métastatique.
• Pour la phase d'escalade de dose de l'étude ou jusqu'à ce que la MTD pour le régime combiné ait été déterminée, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée définie comme AST, ALT, phosphatase alcaline (ALP)> 5 fois LSN, qui serait de grade 3 ou supérieur. Cependant, les patients présentant des métastases hépatiques avec AST/ALT ≤ 5 x LSN peuvent être inclus dans l'étude.
• Pour la phase 2, tout traitement antérieur dans le cadre métastatique.

Critères cliniques pour les études de phase 1 et de phase 2 :

• Les patients présentant des métastases cérébrales traitées sont éligibles, tout comme les patients présentant de nouvelles métastases cérébrales actives non traitées.
• Participants ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 2 dernières années ou présentant des arythmies cardiaques importantes non contrôlées par des médicaments ou un stimulateur cardiaque,
• Participants ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle,
• Toxicités antérieures cliniquement significatives d'agents anticancéreux ou de radiothérapie qui n'ont pas régressé à une sévérité de grade ≤ 1 (NCI-CTCAE version 4.03) à l'exception de la neuropathie périphérique et de l'alopécie,
• Antécédents de toute deuxième tumeur maligne au cours des deux dernières années ; les patients ayant des antécédents de cancer in situ ou de cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles s'ils sont sans maladie depuis au moins deux ans,
• Maladie auto-immune nécessitant une intervention médicale,
• Maladie concomitante non contrôlée, infection active nécessitant un traitement i.v. antibiotiques,
• Sont exclus les patients ayant eu un événement thromboembolique dans les 6 mois, ainsi que les patients sous anticoagulants, sauf pour l'aspirine à faible dose (<100 mg/jour) et les anticoagulants à faible dose destinés à maintenir l'accès au cathéter ouvert ;
• Les patients présentant des saignements gastro-intestinaux de grade 3 ou 4 (graves) au cours des six derniers mois sont exclus.
• Hémoptysie antérieure > G3, atteinte majeure des vaisseaux sanguins (incluant spécifiquement l'aorte, les cavernes veineuses supérieures et inférieures, les artères et veines pulmonaires principales, les artères et veines sous-clavières et d'autres gros vaisseaux sanguins qui, de l'avis de l'investigateur, exposent les patients à un risque élevé d'hémorragie majeure) , et/ou des cavitations centrales,
• Hypersensibilité médicamenteuse connue ou suspectée à tout médicament utilisé dans l'association,
• Difficulté à avaler, malabsorption ou autre maladie gastro-intestinale chronique, ou conditions pouvant entraver l'observance et/ou l'absorption des médicaments oraux,
• Toute condition (par exemple, mauvaise observance connue ou suspectée, instabilité psychologique, situation géographique, etc.) qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la capacité du patient à signer le consentement éclairé et à subir les procédures d'étude,
• Prendre un autre médicament expérimental dans les 28 jours précédant le jour 1 des médicaments du protocole dans cette étude,
• Femmes enceintes ou allaitantes,
• Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace, pendant l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude,
• Patients prenant actuellement des inducteurs et inhibiteurs puissants du CYP3A4,
• Patients prenant actuellement des inhibiteurs de la pompe à protons en raison de leur impact sur l'élimination du palbociclib pendant la phase 1.
• Patients prenant d'autres agents anticancéreux à l'exception du dénosumab ou d'un médicament équivalent pour les métastases osseuses.
• Une période d'au moins trois semaines (y compris la radiothérapie) ou cinq demi-vies de médicament, selon la plus courte des deux, doit s'être écoulée depuis le dernier traitement non expérimental avant le premier jour de traitement de cette étude,
• Une période d'au moins 10 jours doit s'être écoulée depuis la dernière radiothérapie palliative avant le premier jour de traitement de cette étude,

• Critères d'exclusion spécifiques pour l'administration d'avelumab, en association :

  • IMMUNOSUPPRESSEURS : Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
  • MALADIE AUTO-IMMUNE : Maladie auto-immune active qui peut s'aggraver lors de la réception d'un agent immuno-stimulant. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
  • TRANSPLANTATION D'ORGANE : Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
  • INFECTIONS : Infection active nécessitant une thérapie IV (intraveineuse).
  • VIH/SIDA : Antécédents connus de tests positifs pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
  • HÉPATITE : Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif).
  • VACCINATION : La vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant les essais est interdite sauf pour l'administration de vaccins inactivés.
  • HYPERSENSIBILITÉ AU MÉDICAMENT À L'ÉTUDE : Hypersensibilité grave antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité graves connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
  • MALADIE CARDIOVASCULAIRE : Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ New York Heart Association Classe de classification II), ou arythmie cardiaque grave insuffisamment contrôlée par des médicaments.
  • AUTRES TOXICITÉS PERSISTANTES : Toxicité persistante liée à un traitement antérieur (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1) ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
  • Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.