Prolongamento da Sobrevivência por Genômica Inovadora Racional (SPRING)

CRITÉRIO DE ELEIÇÃO

• Idade: homens e mulheres com mais de 18 anos,
• Consentimento informado por escrito assinado,
• Qualquer tipo histológico de NSCLC localmente avançado ou metastático,
• Expectativa de vida de ≥ 12 semanas,
• Lesões mensuráveis ​​ou avaliáveis ​​(doença detectável citológica ou radiologicamente, como ascite, depósitos peritoneais ou lesões que não atendem aos critérios RECIST 1.1 para doença mensurável) lesões de acordo com os critérios RECIST 1.1 para a fase 1. Para a fase 2, todos os pacientes devem ter doença mensurável RECIST 1.1,

• Função fisiológica:

  • Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL (pode ter sido transfundido),
  • Hepático: nível de bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da faixa normal (LSN) e níveis de aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN,
  • Renal: Depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local).

• Gravidez e contracepção:

  • Teste de gravidez: teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para mulheres com potencial para engravidar.
  • Contracepção: Contracepção altamente eficaz para indivíduos do sexo masculino e feminino durante todo o estudo e por pelo menos 90 dias após a administração do último tratamento, se houver risco de concepção.
• Capacidade de cumprir os requisitos do protocolo,
• Vontade de consentir e capacidade de submeter-se a uma biópsia trucut para obter uma metástase recente ou biópsia de tumor primário, e submeter-se a broncoscopia para obter uma biópsia da mucosa brônquica normal,
• Nenhuma condição concomitante grave ou medicamente não controlada que possa tornar o paciente impróprio para a terapia de combinação SPRING, de acordo com a avaliação do investigador,
• Status de desempenho ECOG de 0 a 1.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

• Pacientes com aberrações oncogênicas documentadas na inscrição: EGFR, ALK, ROS1 quando disponível, MET exon 14 pulando quando disponível. Para carcinoma de células escamosas indiferenciadas, a documentação dessas aberrações não é obrigatória. Nota: Para a porção da Fase 1, todos os pacientes com histologia de adenocarcinoma devem ter documentação de resultados para aberrações oncogênicas drogáveis ​​(mutações EGFR, rearranjos ALK e ROS1 quando disponíveis) antes da inscrição no estudo.
• Para a porção da Fase 1, >2 linhas de terapia anterior no cenário metastático.
• Para a fase de escalonamento de dose do estudo ou até que o MTD para o regime de combinação tenha sido determinado, pacientes com insuficiência hepática moderada definida como AST, ALT, fosfatase alcalina (ALP) > 5 vezes o LSN, que seria de grau 3 ou superior. No entanto, pacientes com metástases hepáticas com AST/ALT ≤ 5 x LSN podem ser incluídos no estudo.
• Para a porção da Fase 2, qualquer terapia anterior no cenário metastático.

Critérios clínicos para estudos de fase 1 e fase 2:

• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis, assim como pacientes com metástases cerebrais novas e ativas não tratadas.
• Participantes com histórico de infarto do miocárdio nos últimos 2 anos ou com arritmias cardíacas significativas não controladas por medicamentos ou marca-passo,
• Participantes com qualquer história de doença pulmonar intersticial,
• Toxicidades clinicamente significativas anteriores de agentes anticancerígenos ou radioterapia que não regrediram para grau ≤ 1 de gravidade (NCI-CTCAE versão 4.03), além de neuropatia periférica e alopecia,
• História de qualquer segunda malignidade nos últimos dois anos; pacientes com história prévia de câncer in situ ou câncer de pele basocelular ou escamoso são elegíveis. Pacientes com história de outras doenças malignas são elegíveis se estiverem continuamente livres de doença por pelo menos dois anos,
• Condição autoimune que requer intervenção médica,
• Doença concomitante não controlada, infecção ativa requerendo administração i.v. antibióticos,
• Excluem-se os pacientes que tiveram um evento tromboembólico no período de seis meses, assim como os pacientes em uso de anticoagulantes, exceto aspirina em baixa dose (<100 mg/dia) e baixas doses de anticoagulantes para manter o acesso à linha aberto;
• Pacientes com sangramento gastrointestinal de Grau 3 ou 4 (grave) nos últimos seis meses são excluídos.
• Hemoptise prévia > G3, envolvimento de grandes vasos sanguíneos (especificamente incluindo aorta, cavidade venosa superior e inferior, artérias e veias pulmonares principais, artérias e veias subclávias e outros grandes vasos sanguíneos que, na opinião do investigador, colocam os pacientes em alto risco de sangramento grave) , e/ou cavitações centrais,
• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer medicamento usado na combinação,
• Dificuldade em engolir, má absorção ou outra doença gastrointestinal crônica, ou condições que possam dificultar a adesão e/ou absorção dos medicamentos orais,
• Qualquer condição (por exemplo, baixa adesão conhecida ou suspeita, instabilidade psicológica, localização geográfica, etc.) que, no julgamento do investigador, possa afetar a capacidade do paciente de assinar o consentimento informado e se submeter aos procedimentos do estudo,
• Tomando outro medicamento experimental dentro de 28 dias antes do dia 1 dos medicamentos do protocolo neste estudo,
• Mulheres grávidas ou lactantes,
• Ambos os pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em usar contracepção altamente eficaz, durante o estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo,
• Pacientes atualmente tomando fortes indutores e inibidores do CYP3A4,
• Pacientes atualmente em uso de inibidores da bomba de prótons devido ao seu impacto na disposição de palbociclibe durante a fase 1.
• Pacientes que tomam outros agentes anticancerígenos com exceção de denosumabe ou medicação equivalente para metástases ósseas.
• Um período de tempo de pelo menos três semanas (incluindo radioterapia) ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, deve ter decorrido desde a última terapia não experimental antes do primeiro dia de tratamento neste estudo,
• Um período de pelo menos 10 dias deve ter decorrido desde a última radioterapia paliativa antes do primeiro dia de tratamento neste estudo,

• Critérios de exclusão específicos para administração de avelumabe, em combinação:

  • IMUNOSSUPRESSORES: Uso atual de medicação imunossupressora, EXCETO para: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
  • DOENÇA AUTOIMUNE: Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
  • TRANSPLANTE DE ÓRGÃOS: Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
  • INFECÇÕES: Infecção ativa que requer terapia IV (Intravenosa).
  • HIV/AIDS: história conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
  • HEPATITE: Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
  • VACINAÇÃO: A vacinação dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe e durante os ensaios é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
  • HIPERSENSIBILIDADE AO MEDICAMENTO DE ESTUDO: Hipersensibilidade prévia grave conhecida ao produto em investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3).
  • DOENÇA CARDIOVASCULAR: Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classificação Classe II), ou arritmia cardíaca grave inadequadamente controlada por medicamentos.
  • OUTRAS TOXICIDADES PERSISTENTES: Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 4.03 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.
  • Outras condições médicas agudas ou crônicas graves, incluindo colite, doença inflamatória intestinal, pneumonite, fibrose pulmonar ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.