Overlevelsesforlengelse av Rationale Innovative Genomics (SPRING)

KVALIFIKASJONSKRITERIER

• Alder: Menn og kvinner over 18 år,
• Signert skriftlig informert samtykke,
• Enhver histologisk type lokalt avansert eller metastatisk NSCLC,
• Forventet levealder på ≥ 12 uker,
• Målbare eller evaluerbare (cytologisk eller radiologisk påvisbar sykdom som ascites, peritoneale avleiringer eller lesjoner som ikke oppfyller RECIST 1.1-kriteriene for målbar sykdom) lesjoner i henhold til RECIST 1.1-kriteriene for fase 1-delen. For fase 2 må alle pasienter ha RECIST 1.1 målbar sykdom,

• Fysiologisk funksjon:

  • Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, antall blodplater ≥ 100 × 109/L, og hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha blitt transfundert),
  • Lever: Totalt bilirubinnivå ≤ 1,5 × øvre grense for normalområdet (ULN) og nivåer av aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN,
  • Nyre: Estimert kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (eller lokal institusjonell standardmetode).

• Graviditet og prevensjon:

  • Graviditetstest: Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinner i fertil alder.
  • Prevensjon: Svært effektiv prevensjon for både mannlige og kvinnelige forsøkspersoner gjennom hele studien og i minst 90 dager etter siste behandlingsadministrering dersom det er risiko for unnfangelse.
• Evne til å overholde protokollkrav,
• Vilje til samtykke og evne til å gjennomgå en trucut-biopsi for å få en ny metastase eller primær tumorbiopsi, og å gjennomgå bronkoskopi for å få en biopsi fra normal bronkial slimhinne,
• Ingen alvorlige eller medisinsk ukontrollerte samtidige tilstander som sannsynligvis vil gjøre pasienten uegnet til SPRING-kombinasjonsbehandling, i henhold til utrederens vurdering,
• ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1.

UTSLUTTELSESKRITERIER

• Pasienter med dokumenterte onkogene aberrasjoner ved innrullering: EGFR, ALK, ROS1 når tilgjengelig, MET-ekson 14 hopper over når tilgjengelig. For plateepitelkarsinom er dokumentasjon av disse avvikene ikke obligatorisk. Merk: For fase 1-delen må alle pasienter med adenokarsinom histologi ha dokumentasjon av resultater for medisinerbare onkogene aberrasjoner (EGFR-mutasjoner, ALK-omorganiseringer og ROS1 når tilgjengelig) før registrering i studien.
• For fase 1-del, >2 linjer med tidligere behandling i metastatisk setting.
• For doseøkningsfasen av studien eller inntil MTD for kombinasjonsregimet er bestemt, pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon definert som ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase (ALP) >5 ganger ULN, som vil være grad 3 eller høyere. Pasienter med levermetastaser med ASAT/ALT ≤ 5 x ULN kan imidlertid inkluderes i studien.
• For fase 2-del, eventuell tidligere terapi i metastatisk setting.

Kliniske kriterier for fase 1 og fase 2 studier:

• Pasienter med behandlede hjernemetastaser er kvalifiserte som pasienter med nye, aktive ubehandlede hjernemetastaser.
• Deltakere med en historie med hjerteinfarkt i løpet av de siste 2 årene eller med betydelige hjertearytmier ukontrollert av medisiner eller pacemaker,
• Deltakere med noen historie med interstitiell lungesykdom,
• Tidligere klinisk signifikant toksisitet fra antikreftmidler eller strålebehandling som ikke har gått tilbake til alvorlighetsgrad ≤ 1 (NCI-CTCAE versjon 4.03) bortsett fra perifer nevropati og alopecia,
• Historie om andre maligniteter de siste to årene; Pasienter med tidligere historie med in-situ kreft eller basal- eller plateepitelhudkreft er kvalifisert. Pasienter med en historie med andre maligne sykdommer er kvalifisert hvis de har vært kontinuerlig sykdomsfrie i minst to år,
• Autoimmun tilstand som krever medisinsk intervensjon,
• Ukontrollert samtidig sykdom, aktiv infeksjon som krever i.v. antibiotika,
• Pasienter som har hatt en tromboembolisk hendelse innen seks måneder er ekskludert, det samme er pasienter på antikoagulantia, bortsett fra lavdose aspirin (<100 mg/dag) og lave doser antikoagulantia ment å holde linjetilgangen åpen;
• Pasienter med grad 3 eller 4 (alvorlig) gastrointestinal blødning i løpet av de siste seks månedene er ekskludert.
• Tidligere > G3-hemoptyse, større blodårepåvirkning (spesifikt inkludert aorta, venahulen superior og inferior, hovedlungearterier og -vener, subclaviaarterier og vener og andre store blodårer som etter etterforskerens mening setter pasientene i høy risiko for større blødninger) og/eller sentrale kavitasjoner,
• Kjent eller mistenkt overfølsomhet overfor legemidler som brukes i kombinasjonen,
• Vanskeligheter med å svelge, malabsorpsjon eller annen kronisk gastrointestinal sykdom, eller tilstander som kan hemme compliance og/eller absorpsjon av orale legemidler,
• Enhver tilstand (f.eks. kjent eller mistenkt dårlig etterlevelse, psykologisk ustabilitet, geografisk plassering osv.) som etter utforskerens vurdering kan påvirke pasientens evne til å signere det informerte samtykket og gjennomgå studieprosedyrer,
• Å ta et annet eksperimentelt medikament innen 28 dager før dag 1 av protokollmedisinene i denne studien,
• Gravide eller ammende kvinner,
• Både mannlige og kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial må godta å bruke svært effektiv prevensjon, under studien og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet,
• Pasienter som for tiden bruker sterke CYP3A4-induktorer og -hemmere,
• Pasienter som for tiden tar protonpumpehemmere på grunn av deres innvirkning på disponeringen av palbociclib i fase 1.
• Pasienter som tar andre kreftmidler med unntak av denosumab eller tilsvarende medisiner for skjelettmetastaser.
• En tidsperiode på minst tre uker (inkludert strålebehandling) eller fem medikamenthalveringstider, avhengig av hva som er kortest, må ha gått fra siste ikke-undersøkelsesbehandling før første behandlingsdag i denne studien,
• En tidsperiode på minst 10 dager må ha gått fra siste palliative strålebehandling før første behandlingsdag i denne studien,

• Spesifikke eksklusjonskriterier for administrering av avelumab, i kombinasjon:

  • IMMUNSUPRESSENTER: Nåværende bruk av immundempende medisiner, UNNTATT for følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
  • AUTOIMMUN SYKDOM: Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du får et immunstimulerende middel. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
  • ORGANTRANSPLANTASJON: Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
  • INFEKSJONER: Aktiv infeksjon som krever IV (intravenøs) behandling.
  • HIV/AIDS: Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
  • HEPATITT: Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon ved screening (positivt HBV-overflateantigen eller HCV-RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt).
  • VAKSINASJON: Vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab og under forsøk er forbudt med unntak av administrering av inaktiverte vaksiner.
  • HYPERSENSITIVITET FOR STUDIELEKEMEDEL: Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
  • Hjertesykdom: Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sykdom: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Klassifisering Klasse II), eller alvorlig hjertearytmi som er utilstrekkelig kontrollert av medisiner.
  • ANDRE VEDVARENDE TOKSISITETER: Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); alopecia, sensorisk nevropati grad ≤ 2 eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er imidlertid akseptable.
  • Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom, lungebetennelse, lungefibrose eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.