Overlevingsverlenging door Rationale Innovative Genomics (SPRING)

GESCHIKTHEIDSCRITERIA

• Leeftijd: mannen en vrouwen >18 jaar,
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming,
• Elk histologisch type lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC,
• Levensverwachting van ≥ 12 weken,
• Meetbare of evalueerbare (cytologisch of radiologisch detecteerbare ziekte zoals ascites, peritoneale afzettingen of laesies die niet voldoen aan de RECIST 1.1-criteria voor meetbare ziekte) laesies volgens de RECIST 1.1-criteria voor fase 1-portie. Voor fase 2 moeten alle patiënten RECIST 1.1 meetbare ziekte hebben,

• Fysiologische functie:

  • Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl (mogelijk getransfundeerd),
  • Lever: totaal bilirubinegehalte ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN) bereik en aspartaataminotransferase (AST) en alanine aminotransferase (ALAT) spiegels ≤ 2,5 × ULN,
  • Nier: geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (of lokale institutionele standaardmethode).

• Zwangerschap en anticonceptie:

  • Zwangerschapstest: Negatieve serum- of urinezwangerschapstest bij screening voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
  • Anticonceptie: Zeer effectieve anticonceptie voor zowel mannelijke als vrouwelijke proefpersonen gedurende de hele studie en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste toediening van de behandeling als er een risico op conceptie bestaat.
• Mogelijkheid om te voldoen aan protocolvereisten,
• Bereidheid om toestemming te geven en in staat te zijn om een ​​korte biopsie te ondergaan om een ​​verse metastase of primaire tumorbiopsie te verkrijgen, en om een ​​bronchoscopie te ondergaan om een ​​biopsie van normaal bronchiaal slijmvlies te verkrijgen,
• Geen ernstige of medisch ongecontroleerde bijkomende aandoeningen die de patiënt waarschijnlijk ongeschikt maken voor SPRING-combinatietherapie, volgens de beoordeling van de onderzoeker,
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1.

UITSLUITINGSCRITERIA

• Patiënten met gedocumenteerde oncogene afwijkingen bij inschrijving: EGFR, ALK, ROS1 indien beschikbaar, MET exon 14 skipping indien beschikbaar. Voor plaveisel ongedifferentieerd celcarcinoom is documentatie van deze afwijkingen niet verplicht. Opmerking: Voor het fase 1-gedeelte moeten alle patiënten met adenocarcinoomhistologie documentatie hebben van resultaten voor geneesmiddelbare oncogene afwijkingen (EGFR-mutaties, ALK-herrangschikkingen en ROS1 indien beschikbaar) voordat ze worden ingeschreven voor het onderzoek.
• Voor fase 1-gedeelte, > 2 lijnen van eerdere therapie in de gemetastaseerde setting.
• Voor de dosisescalatiefase van het onderzoek of totdat de MTD voor het combinatieschema is bepaald, patiënten met matige leverfunctiestoornis gedefinieerd als ASAT, ALAT, alkalische fosfatase (ALP) >5 keer ULN, wat graad 3 of hoger zou zijn. Patiënten met levermetastasen met ASAT/ALAT ≤ 5 x ULN kunnen echter wel in het onderzoek worden opgenomen.
• Voor fase 2-gedeelte, elke eerdere therapie in de gemetastaseerde setting.

Klinische criteria voor fase 1- en fase 2-onderzoeken:

• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking, evenals patiënten met nieuwe, actieve onbehandelde hersenmetastasen.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen 2 jaar of met significante hartritmestoornissen die niet onder controle zijn door medicatie of een pacemaker,
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte,
• Eerdere klinisch significante toxiciteiten van kankerbestrijdende middelen of radiotherapie die niet zijn afgenomen tot graad ≤ 1 ernst (NCI-CTCAE versie 4.03) afgezien van perifere neuropathie en alopecia,
• Geschiedenis van een tweede maligniteit in de afgelopen twee jaar; patiënten met een voorgeschiedenis van in-situ kanker of basale of plaveiselcelkanker komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste twee jaar continu ziektevrij zijn geweest,
• Auto-immuunziekte die medische tussenkomst vereist,
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, actieve infectie waarvoor i.v. antibiotica,
• Patiënten die binnen zes maanden een trombo-embolisch voorval hebben gehad, worden uitgesloten, evenals patiënten die anticoagulantia gebruiken, met uitzondering van lage doses aspirine (<100 mg / dag) en lage doses anticoagulantia die bedoeld zijn om de toegang tot de lijn open te houden;
• Patiënten met graad 3 of 4 (ernstige) gastro-intestinale bloedingen in de afgelopen zes maanden zijn uitgesloten.
• Voorafgaand > G3 bloedspuwing, betrokkenheid van grote bloedvaten (met name aorta, superieure en inferieure vena cave, belangrijkste longslagaders en -aders, subclavia-slagaders en -aders en andere grote bloedvaten die naar de mening van de onderzoeker de patiënten een hoog risico op ernstige bloedingen geven) , en/of centrale cavitaties,
• Bekende of vermoede geneesmiddelovergevoeligheid voor een geneesmiddel dat in de combinatie wordt gebruikt,
• Moeite met slikken, malabsorptie of andere chronische gastro-intestinale aandoeningen, of aandoeningen die therapietrouw en/of absorptie van de orale geneesmiddelen kunnen belemmeren,
• Elke aandoening (bijv. bekende of vermoede slechte naleving, psychologische instabiliteit, geografische locatie, enz.) die, naar het oordeel van de onderzoeker, van invloed kan zijn op het vermogen van de patiënt om de geïnformeerde toestemming te ondertekenen en onderzoeksprocedures te ondergaan,
• Het nemen van een ander experimenteel medicijn binnen 28 dagen voorafgaand aan dag 1 van de protocolmedicijnen in deze studie,
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven,
• Zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, tijdens het onderzoek en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënten die momenteel sterke CYP3A4-inductoren en -remmers gebruiken,
• Patiënten die momenteel protonpompremmers gebruiken vanwege hun invloed op de dispositie van palbociclib tijdens fase 1.
• Patiënten die andere middelen tegen kanker gebruiken, met uitzondering van denosumab of gelijkwaardige medicatie voor botmetastasen.
• Een tijdsperiode van ten minste drie weken (inclusief radiotherapie) of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het kortst is, moet zijn verstreken vanaf de laatste niet-onderzoekstherapie vóór de eerste behandelingsdag in dit onderzoek,
• Er moet een tijdsperiode van ten minste 10 dagen zijn verstreken vanaf de laatste palliatieve radiotherapie vóór de eerste behandelingsdag in dit onderzoek,

• Specifieke uitsluitingscriteria voor toediening van avelumab, in combinatie:

  • IMMUNOSUPRESSIVA: Huidig ​​gebruik van immunosuppressieve medicatie, BEHALVE voor het volgende: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
  • AUTO-IMMUUNZIEKTE: Actieve auto-immuunziekte die kan verergeren bij toediening van een immunostimulerend middel. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
  • ORGELTRANSPLANTATIE: Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie.
  • INFECTIES: Actieve infectie die IV (Intraveneuze) therapie vereist.
  • HIV/AIDS: Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
  • HEPATITIS: infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreening positief is).
  • VACCINATIE: Vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab en tijdens proeven is verboden, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
  • OVERGEVOELIGHEID VOOR STUDIEDRUGS: Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3).
  • CARDIOVASCULAIRE ZIEKTE: Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebraal vasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiele angina, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), of ernstige hartritmestoornissen die onvoldoende onder controle zijn met medicijnen.
  • ANDERE BLIJVENDE TOXICITEITEN: Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Graad > 1); echter, alopecia, sensorische neuropathie graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker, zijn aanvaardbaar.
  • Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, longontsteking, longfibrose of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (in het afgelopen jaar) of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag; of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan deze studie.