Überlebensverlängerung durch Rationale Innovative Genomics (SPRING)

ZULASSUNGSKRITERIEN

• Alter: Männer und Frauen ab 18 Jahren,
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung,
• Jeder histologische Typ von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC,
• Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen,
• Messbare oder auswertbare (zytologisch oder radiologisch nachweisbare Erkrankung wie Aszites, peritoneale Ablagerungen oder Läsionen, die die RECIST 1.1-Kriterien für messbare Erkrankungen nicht erfüllen) Läsionen gemäß RECIST 1.1-Kriterien für den Phase-1-Anteil. Für Phase 2 müssen alle Patienten eine RECIST 1.1 messbare Erkrankung haben,

• Physiologische Funktion:

  • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9 g/dl (kann transfundiert worden sein),
  • Leber: Gesamtbilirubinspiegel ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalbereichs (ULN) und Aspartataminotransferase (AST)- und Alaninaminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN,
  • Renal: Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder lokaler institutioneller Standardmethode).

• Schwangerschaft und Verhütung:

  • Schwangerschaftstest: Negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest beim Screening für Frauen im gebärfähigen Alter.
  • Empfängnisverhütung: Hochwirksame Empfängnisverhütung sowohl für männliche als auch für weibliche Probanden während der gesamten Studie und für mindestens 90 Tage nach der letzten Behandlungsverabreichung, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.
• Fähigkeit, Protokollanforderungen zu erfüllen,
• Bereitschaft zur Einwilligung und Fähigkeit zur Durchführung einer Trucut-Biopsie zur Gewinnung einer frischen Metastasierung oder einer Primärtumorbiopsie und zur Durchführung einer Bronchoskopie zur Gewinnung einer Biopsie aus normaler Bronchialschleimhaut,
• Keine schwerwiegenden oder medizinisch unkontrollierten Begleiterkrankungen, die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich für eine SPRING-Kombinationstherapie ungeeignet machen,
• ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1.

AUSSCHLUSSKRITERIEN

• Patienten mit dokumentierten onkogenen Aberrationen bei der Aufnahme: EGFR, ALK, ROS1, sofern verfügbar, MET-Exon-14-Skipping, sofern verfügbar. Beim undifferenzierten Plattenepithelkarzinom ist die Dokumentation dieser Aberrationen nicht obligatorisch. Hinweis: Für den Phase-1-Teil müssen alle Patienten mit Adenokarzinom-Histologie vor der Aufnahme in die Studie über eine Dokumentation der Ergebnisse für arzneimittelfähige onkogene Aberrationen (EGFR-Mutationen, ALK-Umlagerungen und ROS1, sofern verfügbar) verfügen.
• Für den Phase-1-Anteil > 2 vorherige Therapielinien im metastasierten Setting.
• Für die Dosiseskalationsphase der Studie oder bis die MTD für das Kombinationsschema bestimmt wurde, Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung, definiert als AST, ALT, alkalische Phosphatase (ALP) >5-mal ULN, was Grad 3 oder höher wäre. Patienten mit Lebermetastasen mit AST/ALT ≤ 5 x ULN können jedoch in die Studie aufgenommen werden.
• Für den Phase-2-Anteil jede vorherige Therapie in der metastasierten Umgebung.

Klinische Kriterien für Phase-1- und Phase-2-Studien:

• Patienten mit behandelten Hirnmetastasen sind ebenso geeignet wie Patienten mit neuen, aktiven unbehandelten Hirnmetastasen.
• Teilnehmer mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre oder mit signifikanten Herzrhythmusstörungen, die nicht durch Medikamente oder Schrittmacher kontrolliert werden,
• Teilnehmer mit interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte,
• Frühere klinisch signifikante Toxizitäten durch Antikrebsmittel oder Strahlentherapie, die sich nicht auf einen Schweregrad von ≤ 1 (NCI-CTCAE-Version 4.03) zurückgebildet haben, abgesehen von peripherer Neuropathie und Alopezie,
• Vorgeschichte einer zweiten Malignität in den letzten zwei Jahren; Patienten mit Vorgeschichte von In-situ-Krebs oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut sind förderfähig. Patienten mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind förderfähig, wenn sie seit mindestens zwei Jahren ununterbrochen krankheitsfrei sind,
• Autoimmunerkrankung, die einen medizinischen Eingriff erfordert,
• Unkontrollierte Begleiterkrankung, aktive Infektion, die eine i.v. Antibiotika,
• Patienten, die innerhalb von sechs Monaten ein thromboembolisches Ereignis hatten, sind ausgeschlossen, ebenso wie Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen, mit Ausnahme von niedrig dosiertem Aspirin (< 100 mg/Tag) und niedrigen Dosen von Antikoagulanzien, die dazu dienen, den Zugang zum Zugang offen zu halten;
• Patienten mit (schwerwiegenden) gastrointestinalen Blutungen vom Grad 3 oder 4 innerhalb der letzten sechs Monate sind ausgeschlossen.
• Frühere > G3-Hämoptyse, Beteiligung größerer Blutgefäße (insbesondere einschließlich Aorta, oberer und unterer Venenhöhle, Hauptpulmonalarterien und -venen, subklavischen Arterien und Venen und anderer großer Blutgefäße, die nach Meinung des Prüfarztes die Patienten einem hohen Risiko für schwere Blutungen aussetzen) , und/oder zentrale Kavitation,
• Bekannte oder vermutete Arzneimittelüberempfindlichkeit gegenüber einem Arzneimittel, das in der Kombination verwendet wird,
• Schluckbeschwerden, Malabsorption oder andere chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder Zustände, die die Compliance und/oder Resorption der oralen Arzneimittel beeinträchtigen können,
• Jeder Zustand (z. B. bekannte oder vermutete schlechte Compliance, psychische Instabilität, geografische Lage usw.), der nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen kann, die Einverständniserklärung zu unterzeichnen und sich Studienverfahren zu unterziehen,
• Einnahme eines anderen experimentellen Medikaments innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Protokollmedikationen in dieser Studie,
• Schwangere oder stillende Frauen,
• Sowohl männliche als auch weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Patienten, die derzeit starke CYP3A4-Induktoren und -Inhibitoren einnehmen,
• Patienten, die derzeit Protonenpumpenhemmer einnehmen, aufgrund ihrer Auswirkungen auf die Disposition von Palbociclib während der Phase 1.
• Patienten, die andere Antikrebsmittel mit Ausnahme von Denosumab oder gleichwertige Medikamente gegen Knochenmetastasen einnehmen.
• Ein Zeitraum von mindestens drei Wochen (einschließlich Strahlentherapie) oder fünf Arzneimittel-Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist, muss seit der letzten Nicht-Prüftherapie vor dem ersten Behandlungstag in dieser Studie verstrichen sein,
• Seit der letzten palliativen Strahlentherapie muss vor dem ersten Behandlungstag in dieser Studie ein Zeitraum von mindestens 10 Tagen vergangen sein,

• Spezifische Ausschlusskriterien für die Verabreichung von Avelumab in Kombination:

  • IMMUNSUPRESSMITTEL: Gegenwärtiger Gebrauch von immunsuppressiven Medikamenten, AUSSER den Folgenden: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
  • AUTOIMMUNERKRANKUNG: Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlimmern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
  • ORGANTRANSPLANTATION: Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation.
  • INFEKTIONEN: Aktive Infektion, die eine IV (intravenöse) Therapie erfordert.
  • HIV/AIDS: Bekannter positiver HIV-Test in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom.
  • HEPATITIS: Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
  • IMPFUNG: Eine Impfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis und während Studien ist verboten, außer bei der Verabreichung von inaktivierten Impfstoffen.
  • ÜBEREMPFINDLICHKEIT GEGEN DAS STUDIENMITTEL: Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
  • KARDIOVASKULÄRE ERKRANKUNG: Klinisch signifikante (d. h. aktive) kardiovaskuläre Erkrankung: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Einstufung Klasse II) oder schwere medikamentös unzureichend beherrschbare Herzrhythmusstörungen.
  • ANDERE PERSISTENTE TOXIZITÄTEN: Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.
  • Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen, einschließlich Colitis, entzündliche Darmerkrankungen, Pneumonitis, Lungenfibrose oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.