Överlevnadsförlängning av Rationale Innovative Genomics (SPRING)

URVALSKRITERIER

• Ålder: Män och kvinnor i åldern >18 år,
• Undertecknat skriftligt informerat samtycke,
• Alla histologiska typer av lokalt avancerad eller metastaserande NSCLC,
• förväntad livslängd på ≥ 12 veckor,
• Mätbara eller evaluerbara (cytologiskt eller radiologiskt detekterbar sjukdom som ascites, peritoneala avlagringar eller lesioner som inte uppfyller RECIST 1.1-kriterierna för mätbar sjukdom) lesioner enligt RECIST 1.1-kriterierna för fas 1-delen. För fas 2 måste alla patienter ha RECIST 1.1 mätbar sjukdom,

• Fysiologisk funktion:

  • Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, trombocytantal ≥ 100 × 109/L och hemoglobin ≥ 9 g/dL (kan ha transfunderats),
  • Lever: Total bilirubinnivå ≤ 1,5 × den övre gränsen för normalområdet (ULN) och nivåer av aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 2,5 × ULN,
  • Njure: Beräknad kreatininclearance ≥ 30 ml/min enligt Cockcroft-Gaults formel (eller lokal institutionell standardmetod).

• Graviditet och preventivmedel:

  • Graviditetstest: Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för fertila kvinnor.
  • Preventivmedel: Mycket effektivt preventivmedel för både manliga och kvinnliga försökspersoner under hela studien och i minst 90 dagar efter sista behandlingsadministrering om risk för befruktning föreligger.
• Förmåga att följa protokollkrav,
• Vilja att samtycka och förmåga att genomgå en trucutbiopsi för att få en ny metastas eller primär tumörbiopsi, och att genomgå bronkoskopi för att få en biopsi från normal bronkialslemhinna,
• Inga allvarliga eller medicinskt okontrollerade samtidiga tillstånd som sannolikt gör patienten olämplig för SPRING-kombinationsterapi, enligt utredarens bedömning,
• ECOG-prestandastatus på 0 till 1.

EXKLUSIONS KRITERIER

• Patienter med dokumenterade onkogena avvikelser vid inskrivning: EGFR, ALK, ROS1 när tillgängligt, MET exon 14 hoppar över när tillgängligt. För skivepitelcancer odifferentierat cellkarcinom är dokumentation av dessa avvikelser inte obligatorisk. Obs: För Fas 1-delen måste alla patienter med adenokarcinomhistologi ha dokumentation av resultat för drogerbara onkogena avvikelser (EGFR-mutationer, ALK-omläggningar och ROS1 när det är tillgängligt) innan de registreras i studien.
• För fas 1-delen, >2 rader av tidigare behandling i metastaserande miljö.
• För dosökningsfasen av studien eller tills MTD för kombinationsregimen har bestämts, patienter med måttligt nedsatt leverfunktion definierad som ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas (ALP) >5 gånger ULN, vilket skulle vara grad 3 eller högre. Patienter med levermetastaser med ASAT/ALT ≤ 5 x ULN kan dock inkluderas i studien.
• För fas 2-delen, eventuell tidigare behandling i metastaserande miljö.

Kliniska kriterier för fas 1- och fas 2-studier:

• Patienter med behandlade hjärnmetastaser är berättigade liksom patienter med nya, aktiva obehandlade hjärnmetastaser.
• Deltagare med en historia av hjärtinfarkt under de senaste 2 åren eller med betydande hjärtarytmier okontrollerade av medicinering eller pacemaker,
• Deltagare med någon historia av interstitiell lungsjukdom,
• Tidigare kliniskt signifikanta toxiciteter från anticancermedel eller strålbehandling som inte har gått tillbaka till svårighetsgrad ≤ 1 (NCI-CTCAE version 4.03) förutom perifer neuropati och alopeci,
• Historik om någon andra malignitet under de senaste två åren; patienter med tidigare historia av in-situ cancer eller basal- eller skivepitelcancer är berättigade. Patienter med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit kontinuerligt sjukdomsfria i minst två år,
• Autoimmuna tillstånd som kräver medicinsk intervention,
• Okontrollerad samtidig sjukdom, aktiv infektion som kräver i.v. antibiotika,
• Patienter som har haft en tromboembolisk händelse inom sex månader är uteslutna, liksom patienter på antikoagulantia, förutom lågdos acetylsalicylsyra (<100 mg/dag) och låga doser av antikoagulantia som är avsedda att hålla linjen öppen;
• Patienter med grad 3 eller 4 (allvarlig) gastrointestinal blödning under de senaste sex månaderna exkluderas.
• Tidigare > G3-hemoptys, större blodkärlsinblandning (särskilt inklusive aorta, vena-grotta superior och inferior, huvudpulmonella artärer och vener, subklaviana artärer och vener och andra stora blodkärl som enligt utredarens uppfattning utsätter patienterna för stor risk för större blödningar) och/eller centrala kavitationer,
• Känd eller misstänkt läkemedelsöverkänslighet mot något läkemedel som används i kombinationen,
• Svårighet att svälja, malabsorption eller annan kronisk gastrointestinal sjukdom, eller tillstånd som kan hindra följsamhet och/eller absorption av de orala läkemedlen,
• Varje tillstånd (t.ex. känt eller misstänkt dålig efterlevnad, psykologisk instabilitet, geografisk plats etc.) som enligt utredarens bedömning kan påverka patientens förmåga att underteckna det informerade samtycket och genomgå studieprocedurer,
• Att ta ett annat experimentellt läkemedel inom 28 dagar före dag 1 av protokollets mediciner i denna studie,
• Gravida eller ammande kvinnor,
• Både manliga och kvinnliga patienter med reproduktionspotential måste gå med på att använda högeffektiva preventivmedel, under studien och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet,
• Patienter som för närvarande tar starka CYP3A4-inducerare och hämmare,
• Patienter som för närvarande tar protonpumpshämmare på grund av deras inverkan på dispositionen av palbociclib under fas 1.
• Patienter som tar andra cancerläkemedel med undantag av denosumab eller motsvarande läkemedel mot skelettmetastaser.
• En tidsperiod på minst tre veckor (inklusive strålbehandling) eller fem läkemedelshalveringstider, beroende på vilket som är kortast, måste ha förflutit från den senaste icke-undersökningsterapin före första behandlingsdagen i denna studie,
• En tidsperiod på minst 10 dagar måste ha förflutit från den senaste palliativa strålbehandlingen före den första behandlingsdagen i denna studie,

• Specifika uteslutningskriterier för administrering av avelumab, i kombination:

  • IMMUNSUPRESSANTA: Aktuell användning av immunsuppressiv medicin, UTOM för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
  • AUTOIMMUNSJUKDOM: Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Patienter med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
  • ORGANTRANSPLANTATION: Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation.
  • INFEKTIONER: Aktiv infektion som kräver IV (intravenös) behandling.
  • HIV/AIDS: Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom.
  • HEPATIT: Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion vid screening (positivt HBV-ytantigen eller HCV-RNA om anti-HCV-antikroppsscreening testar positivt).
  • VACCINATION: Vaccination inom 4 veckor efter den första dosen av avelumab och under försök är förbjuden förutom administrering av inaktiverade vacciner.
  • ÖVERKÄNSLIGHET FÖR STUDIELEKEMEDEL: Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3).
  • Hjärt- och kärlsjukdom: Kliniskt signifikant (dvs aktiv) kardiovaskulär sjukdom: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kronisk hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Klassificering Klass II), eller allvarlig hjärtarytmi som inte kontrolleras tillräckligt med medicin.
  • ANDRA PERSISTANDE TOXICITETER: Ihållande toxicitet relaterad till tidigare terapi (NCI CTCAE v. 4.03 Grad > 1); alopeci, sensorisk neuropati grad ≤ 2 eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är dock acceptabla.
  • Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom, pneumonit, lungfibros eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva suicidtankar eller -beteende; eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller studiebehandlingsadministration eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för att delta i denna studie.