Overlevelsesforlængelse af Rationale Innovative Genomics (SPRING)

BERETNINGSKRITERIER

• Alder: Mænd og kvinder i alderen >18 år,
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke,
• Enhver histologisk type af lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC,
• Forventet levetid på ≥ 12 uger,
• Målbare eller evaluerbare (cytologisk eller radiologisk påviselig sygdom såsom ascites, peritoneale aflejringer eller læsioner, der ikke opfylder RECIST 1.1-kriterierne for målbar sygdom) læsioner i henhold til RECIST 1.1-kriterierne for fase 1-portion. For fase 2 skal alle patienter have RECIST 1.1 målbar sygdom,

• Fysiologisk funktion:

  • Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, blodpladetal ≥ 100 × 109/L og hæmoglobin ≥ 9 g/dL (kan være blevet transfunderet),
  • Hepatisk: Totalt bilirubinniveau ≤ 1,5 × den øvre grænse for normalområdet (ULN) og aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) niveauer ≤ 2,5 × ULN,
  • Nyre: Estimeret kreatininclearance ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (eller lokal institutionel standardmetode).

• Graviditet og prævention:

  • Graviditetstest: Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for kvinder i den fødedygtige alder.
  • Prævention: Meget effektiv prævention til både mandlige og kvindelige forsøgspersoner gennem hele undersøgelsen og i mindst 90 dage efter sidste behandlingsindgivelse, hvis der er risiko for befrugtning.
• Evne til at overholde protokolkrav,
• Vilje til samtykke og evne til at gennemgå en trucut-biopsi for at opnå en frisk metastase eller primær tumorbiopsi og til at gennemgå bronkoskopi for at få en biopsi fra normal bronkial slimhinde,
• Ingen alvorlige eller medicinsk ukontrollerede samtidige tilstande, der sandsynligvis vil gøre patienten uegnet til SPRING-kombinationsbehandling, som pr. investigator vurdering,
• ECOG-ydelsesstatus på 0 til 1.

EXKLUSIONSKRITERIER

• Patienter med dokumenterede onkogene aberrationer ved indskrivning: EGFR, ALK, ROS1, når tilgængelig, MET exon 14 springer over, når tilgængelig. For planocellulært udifferentieret cellekarcinom er dokumentation af disse afvigelser ikke obligatorisk. Bemærk: For fase 1-delen skal alle patienter med adenocarcinom histologi have dokumentation for resultaterne for lægelige onkogene aberrationer (EGFR-mutationer, ALK-omlejringer og ROS1, når de er tilgængelige) før tilmelding til undersøgelsen.
• For fase 1-del, >2 linjer med tidligere behandling i metastaserende omgivelser.
• For dosiseskaleringsfasen af ​​studiet eller indtil MTD for kombinationsregimet er blevet bestemt, er patienter med moderat nedsat leverfunktion defineret som ASAT, ALAT, alkalisk fosfatase (ALP) >5 gange ULN, hvilket ville være grad 3 eller højere. Patienter med levermetastaser med ASAT/ALT ≤ 5 x ULN kan dog inkluderes i undersøgelsen.
• For fase 2-del, enhver tidligere behandling i metastaserende omgivelser.

Kliniske kriterier for fase 1 og fase 2 studier:

• Patienter med behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, ligesom patienter med nye, aktive ubehandlede hjernemetastaser.
• Deltagere med en historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 2 år eller med betydelige hjertearytmier ukontrolleret af medicin eller pacemaker,
• Deltagere med nogen historie med interstitiel lungesygdom,
• Tidligere klinisk signifikant toksicitet fra anticancermidler eller strålebehandling, som ikke er faldet til grad ≤ 1 sværhedsgrad (NCI-CTCAE version 4.03) bortset fra perifer neuropati og alopeci,
• Anamnese med anden malignitet inden for de sidste to år; patienter med tidligere in-situ cancer eller basal- eller planocellulær hudkræft er berettiget. Patienter med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været uafbrudt sygdomsfri i mindst to år,
• Autoimmun tilstand, der kræver medicinsk intervention,
• Ukontrolleret samtidig sygdom, aktiv infektion, der kræver i.v. antibiotika,
• Patienter, der har haft en tromboembolisk hændelse inden for seks måneder, er udelukket, ligesom patienter på antikoagulantia, bortset fra lavdosis aspirin (<100 mg/dag) og lave doser af antikoagulantia, der skal holde linjeadgangen åben;
• Patienter med grad 3 eller 4 (alvorlig) gastrointestinal blødning inden for de sidste seks måneder er udelukket.
• Tidligere > G3-hæmoptyse, større blodkar involvering (specifikt inklusive aorta, superior og inferior vena cave, pulmonale hovedarterier og vener, subclavia arterier og vener og andre store blodkar, der efter investigators mening placerer patienterne i høj risiko for større blødninger) og/eller centrale kavitationer,
• Kendt eller mistænkt lægemiddeloverfølsomhed over for ethvert lægemiddel, der anvendes i kombinationen,
• Synkebesvær, malabsorption eller anden kronisk gastrointestinal sygdom eller tilstande, der kan hæmme compliance og/eller absorption af de orale lægemidler,
• Enhver tilstand (f.eks. kendt eller formodet dårlig compliance, psykologisk ustabilitet, geografisk placering osv.), som efter investigatorens vurdering kan påvirke patientens evne til at underskrive det informerede samtykke og gennemgå undersøgelsesprocedurer,
• Indtagelse af et andet eksperimentelt lægemiddel inden for 28 dage før dag 1 af protokollens medicin i denne undersøgelse,
• Gravide eller ammende kvinder,
• Både mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge højeffektiv prævention under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Patienter, der i øjeblikket tager stærke CYP3A4-inducere og -hæmmere,
• Patienter, der i øjeblikket tager protonpumpehæmmere på grund af deres indvirkning på dispositionen af ​​palbociclib i fase 1.
• Patienter, der tager andre anticancermidler med undtagelse af denosumab eller tilsvarende medicin mod knoglemetastaser.
• En tidsperiode på mindst tre uger (inklusive strålebehandling) eller fem lægemiddelhalveringstider, alt efter hvad der er kortest, skal være forløbet fra sidste ikke-undersøgelsesbehandling inden første behandlingsdag i denne undersøgelse.
• Der skal være gået en tidsperiode på mindst 10 dage fra sidste palliative strålebehandling før den første behandlingsdag i denne undersøgelse,

• Specifikke udelukkelseskriterier for administration af avelumab i kombination:

  • IMMUNSUPRESSENTER: Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, UNDTAGET følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
  • AUTOIMMUN SYGDOM: Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når man får et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
  • ORGANTRANSPLANTATION: Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation.
  • INFEKTIONER: Aktiv infektion, der kræver IV (intravenøs) behandling.
  • HIV/AIDS: Kendt historie med testning positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
  • HEPATITIS: Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv).
  • VACCINATION: Vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab og under forsøg er forbudt bortset fra administration af inaktiverede vacciner.
  • HYPERSENSITIVITET FOR UNDERSØGELSE AF LÆGEMIDDEL: Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
  • Hjerte- og karsygdomme: Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (< 6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Klassifikationsklasse II), eller alvorlig hjertearytmi, der er utilstrækkeligt kontrolleret af medicin.
  • ANDRE VARENDE TOKSICITETER: Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden Grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, acceptable.
  • Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis, lungefibrose eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.