Продление выживания с помощью Rationale Innovative Genomics (SPRING)

КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ

• Возраст: мужчины и женщины старше 18 лет,
• Подписанное письменное информированное согласие,
• Любой гистологический тип местно-распространенного или метастатического НМРЛ,
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель,
• Поддающиеся измерению или оценке (цитологически или рентгенологически обнаруживаемые заболевания, такие как асцит, перитонеальные отложения или поражения, которые не соответствуют критериям RECIST 1.1 для поддающихся измерению заболеваний) поражения в соответствии с критериями RECIST 1.1 для части фазы 1. Для фазы 2 все пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST 1.1,

• Физиологическая функция:

  • Гематологические: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л и гемоглобин ≥ 9 г/дл (возможно, переливание),
  • Печень: уровень общего билирубина ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) и уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН,
  • Почки: расчетный клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (или стандартному методу местного учреждения).

• Беременность и контрацепция:

  • Тест на беременность: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге женщин детородного возраста.
  • Контрацепция: высокоэффективная контрацепция как для мужчин, так и для женщин на протяжении всего исследования и в течение как минимум 90 дней после последнего введения препарата, если существует риск зачатия.
• Способность соблюдать требования протокола,
• Готовность дать согласие и возможность пройти биопсию трукута для получения свежих метастазов или биопсии первичной опухоли, а также пройти бронхоскопию для получения биопсии нормальной слизистой оболочки бронхов,
• Отсутствие серьезных или неконтролируемых с медицинской точки зрения сопутствующих заболеваний, которые могут сделать пациента непригодным для комбинированной терапии SPRING, согласно оценке исследователя,
• Состояние производительности ECOG от 0 до 1.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

• Пациенты с задокументированными онкогенными аберрациями при включении: EGFR, ALK, ROS1 при наличии, пропуск экзона 14 MET при наличии. Для плоскоклеточного недифференцированного рака документирование этих аберраций не является обязательным. Примечание. Для части фазы 1 все пациенты с гистологическим исследованием аденокарциномы должны иметь документы, подтверждающие результаты онкогенных аберраций, поддающихся лечению (мутации EGFR, перегруппировки ALK и ROS1, если таковые имеются), до включения в исследование.
• Для фазы 1 > 2 линий предшествующей терапии в условиях метастазирования.
• На этапе повышения дозы в исследовании или до определения МПД для комбинированного режима пациенты с умеренной печеночной недостаточностью, определяемой как АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза (ЩФ) более чем в 5 раз выше ВГН, что соответствует степени 3 или выше. Однако в исследование могут быть включены пациенты с метастазами в печень с АСТ/АЛТ ≤ 5 x ULN.
• Для фазы 2 любая предыдущая терапия в условиях метастазирования.

Клинические критерии для исследований фазы 1 и фазы 2:

• Пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, как и пациенты с новыми активными нелечеными метастазами в головной мозг.
• Участники с историей инфаркта миокарда в течение последних 2 лет или со значительными сердечными аритмиями, не контролируемыми лекарствами или кардиостимулятором,
• Участники с любой историей интерстициального заболевания легких,
• предшествующая клинически значимая токсичность противоопухолевых агентов или лучевой терапии, которая не регрессировала до степени тяжести ≤ 1 (NCI-CTCAE, версия 4.03), за исключением периферической нейропатии и алопеции,
• Любая вторая злокачественная опухоль в анамнезе за последние два года; пациенты с предыдущим анамнезом рака in situ или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи имеют право на участие. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если они постоянно не болели в течение как минимум двух лет,
• Аутоиммунное состояние, требующее медицинского вмешательства,
• Неконтролируемое сопутствующее заболевание, активная инфекция, требующая в/в введения. антибиотики,
• Исключаются пациенты, перенесшие тромбоэмболию в течение шести месяцев, а также пациенты, получающие антикоагулянты, за исключением низких доз аспирина (<100 мг/день) и низких доз антикоагулянтов, предназначенных для обеспечения доступа к линии;
• Исключаются пациенты с желудочно-кишечными кровотечениями 3 или 4 степени (серьезные) в течение последних шести месяцев.
• Кровохарканье предшествующей степени > G3, поражение крупных кровеносных сосудов (особенно включая аорту, верхнюю и нижнюю полые вены, главные легочные артерии и вены, подключичные артерии и вены и другие крупные кровеносные сосуды, которые, по мнению исследователя, подвергают пациентов высокому риску больших кровотечений) и/или центральные кавитации,
• Известная или предполагаемая лекарственная гиперчувствительность к любому лекарственному средству, используемому в комбинации,
• Затрудненное глотание, мальабсорбция или другое хроническое желудочно-кишечное заболевание или состояния, которые могут препятствовать соблюдению и/или всасыванию пероральных препаратов,
• Любое состояние (например, известное или подозреваемое несоблюдение режима, психологическая нестабильность, географическое положение и т. д.), которое, по мнению исследователя, может повлиять на способность пациента подписать информированное согласие и пройти процедуры исследования,
• Прием другого экспериментального препарата в течение 28 дней до 1-го дня приема протокольных препаратов в этом исследовании,
• Беременные или кормящие женщины,
• Как мужчины, так и женщины с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые в настоящее время принимают сильные индукторы и ингибиторы CYP3A4,
• Пациенты, в настоящее время принимающие ингибиторы протонной помпы из-за их влияния на утилизацию палбоциклиба во время фазы 1.
• Пациенты, принимающие другие противоопухолевые препараты, за исключением деносумаба или эквивалентного препарата при метастазах в кости.
• Период времени не менее трех недель (включая лучевую терапию) или пять периодов полураспада препарата, в зависимости от того, что короче, должен пройти с момента последней неисследовательской терапии до первого дня лечения в этом исследовании,
• С момента последней паллиативной лучевой терапии до первого дня лечения в этом исследовании должно пройти не менее 10 дней.

• Специфические критерии исключения для назначения авелумаба в комбинации:

  • ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ: Текущее использование иммунодепрессантов, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
  • АУТОИММУННОЕ ЗАБОЛЕВАНИЕ: Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Пациенты с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующие иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
  • ПЕРЕСАДКА ОРГАНОВ: предшествующая трансплантация органов, включая трансплантацию аллогенных стволовых клеток.
  • ИНФЕКЦИИ: активная инфекция, требующая IV (внутривенной) терапии.
  • ВИЧ/СПИД: Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или синдром приобретенного иммунодефицита в анамнезе.
  • ГЕПАТИТ: инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена ВГВ или РНК ВГС, если скрининговый тест на антитела к ВГС положительный).
  • ВАКЦИНАЦИЯ: Вакцинация в течение 4 недель после первой дозы авелумаба и во время испытаний запрещена, за исключением введения инактивированных вакцин.
  • ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ИССЛЕДУЕМОМУ ЛЕКАРСТВУ: Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту его состава, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
  • СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ: Клинически значимое (т.е. активное) сердечно-сосудистое заболевание: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения в исследование), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения в исследование), нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ Нью-Йоркской кардиологической ассоциации Класс II) или серьезная сердечная аритмия, неадекватно контролируемая медикаментами.
  • ДРУГИЕ СТОЙКИЕ ТОКСИЧНОСТИ: Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 4.03 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
  • Другие тяжелые острые или хронические заболевания, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, пневмонит, легочный фиброз или психические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.