Przedłużenie przeżycia dzięki Racjonalnej Innowacyjnej Genomice (SPRING)

KRYTERIA KWALIFIKACJI

• Wiek: mężczyźni i kobiety w wieku >18 lat,
• Podpisana pisemna świadoma zgoda,
• Dowolny typ histologiczny miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego NSCLC,
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni,
• Mierzalne lub możliwe do oceny (choroba wykrywalna cytologicznie lub radiologicznie, taka jak wodobrzusze, złogi w otrzewnej lub zmiany chorobowe, które nie spełniają kryteriów RECIST 1.1 dla mierzalnej choroby) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 dla części fazy 1. W fazie 2 wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę RECIST 1.1,

• Funkcja fizjologiczna:

  • Hematologiczne: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l i hemoglobina ≥ 9 g/dl (mogła być przetaczana),
  • Wątroba: stężenie bilirubiny całkowitej ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) oraz aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤ 2,5 × GGN,
  • Nerki: Szacowany klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min zgodnie ze wzorem Cockcrofta-Gaulta (lub lokalną standardową metodą obowiązującą w danej placówce).

• Ciąża i antykoncepcja:

  • Test ciążowy: Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego u kobiet w wieku rozrodczym.
  • Antykoncepcja: Wysoce skuteczna antykoncepcja zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu leku, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.
• Zdolność do przestrzegania wymagań protokołu,
• Chęć wyrażenia zgody i możliwość wykonania biopsji trucut w celu uzyskania świeżego przerzutu lub biopsji guza pierwotnego oraz bronchoskopii w celu pobrania wycinka z prawidłowej błony śluzowej oskrzeli,
• brak poważnych lub niekontrolowanych medycznie współistniejących stanów, które według oceny badacza mogą sprawić, że pacjent nie będzie mógł zostać poddany terapii skojarzonej SPRING,
• Stan wydajności ECOG od 0 do 1.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

• Pacjenci z udokumentowanymi aberracjami onkogennymi w chwili włączenia: EGFR, ALK, ROS1, jeśli są dostępne, pominięcie eksonu 14 MET, jeśli są dostępne. W przypadku niezróżnicowanego raka płaskonabłonkowego dokumentacja tych odchyleń nie jest obowiązkowa. Uwaga: W przypadku części fazy 1 wszyscy pacjenci z histologią gruczolakoraka muszą posiadać dokumentację wyników pod kątem aberracji onkogennych związanych z lekami (mutacje EGFR, rearanżacje ALK i ROS1, jeśli są dostępne) przed włączeniem do badania.
• W przypadku części fazy 1, >2 linie wcześniejszej terapii w przypadku przerzutów.
• W fazie badania ze zwiększaniem dawki lub do czasu określenia MTD dla schematu leczenia skojarzonego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, zdefiniowanymi jako AspAT, AlAT, fosfataza zasadowa (ALP) >5 razy GGN, co oznacza stopień 3 lub wyższy. Do badania można jednak włączyć pacjentów z przerzutami do wątroby, u których aktywność AST/ALT ≤ 5 x GGN.
• W przypadku części fazy 2, jakakolwiek wcześniejsza terapia w przypadku przerzutów.

Kryteria kliniczne badań fazy 1 i fazy 2:

• Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z nowymi, aktywnymi nieleczonymi przerzutami do mózgu.
• Uczestnicy z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 2 lat lub z istotnymi zaburzeniami rytmu serca niekontrolowanymi lekami lub rozrusznikiem serca,
• Uczestnicy z jakąkolwiek historią śródmiąższowej choroby płuc,
• wcześniejsza klinicznie istotna toksyczność leków przeciwnowotworowych lub radioterapii, która nie zmniejszyła się do stopnia ≤ 1 (NCI-CTCAE wersja 4.03) poza neuropatią obwodową i łysieniem,
• Historia jakiegokolwiek drugiego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich dwóch lat; kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym rakiem in situ lub rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry. Pacjenci z historią innych nowotworów złośliwych kwalifikują się, jeśli byli nieprzerwanie wolni od choroby przez co najmniej dwa lata,
• stan autoimmunologiczny wymagający interwencji medycznej,
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, aktywne zakażenie wymagające i.v. antybiotyki,
• Pacjenci, u których wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy w ciągu sześciu miesięcy, są wykluczeni, podobnie jak pacjenci przyjmujący leki przeciwzakrzepowe, z wyjątkiem małych dawek kwasu acetylosalicylowego (<100 mg/dobę) i małych dawek leków przeciwzakrzepowych, których celem jest utrzymanie otwartego dostępu do linii;
• Pacjenci z krwawieniem z przewodu pokarmowego stopnia 3. lub 4. (poważne) w ciągu ostatnich sześciu miesięcy są wykluczeni.
• Wcześniej > G3 krwioplucie, zajęcie dużych naczyń krwionośnych (w szczególności aorty, żyły górnej i dolnej, głównych tętnic i żył płucnych, tętnic i żył podobojczykowych oraz innych dużych naczyń krwionośnych, które zdaniem badacza narażają pacjentów na wysokie ryzyko poważnego krwawienia) i/lub centralne kawitacje,
• Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na jakikolwiek lek stosowany w połączeniu,
• Trudności w połykaniu, złe wchłanianie lub inne przewlekłe choroby przewodu pokarmowego lub stany, które mogą utrudniać przestrzeganie i/lub wchłanianie leków doustnych,
• Każdy stan (np. znane lub podejrzewane słabe przestrzeganie zaleceń, niestabilność psychiczna, położenie geograficzne itp.), które w ocenie badacza mogą wpłynąć na zdolność pacjenta do podpisania świadomej zgody i poddania się procedurom badawczym,
• Przyjmowanie innego eksperymentalnego leku w ciągu 28 dni przed pierwszym dniem leków z protokołu w tym badaniu,
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku,
• Pacjenci przyjmujący obecnie silne induktory i inhibitory CYP3A4,
• Pacjenci obecnie przyjmujący inhibitory pompy protonowej ze względu na ich wpływ na dyspozycję palbocyklibu w fazie 1.
• Pacjenci przyjmujący inne leki przeciwnowotworowe z wyjątkiem denosumabu lub równoważnego leku z powodu przerzutów do kości.
• Okres co najmniej trzech tygodni (w tym radioterapia) lub pięć okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, musiał upłynąć od ostatniej terapii niebędącej przedmiotem badania przed pierwszym dniem leczenia w tym badaniu,
• Od ostatniej radioterapii paliatywnej musi upłynąć co najmniej 10 dni przed pierwszym dniem leczenia w tym badaniu,

• Specyficzne kryteria wykluczenia z podawania awelumabu w połączeniu:

  • LEKI IMMUNOSUPRESYJNE: Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, Z WYJĄTKIEM następujących: a. donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcie steroidu (np. wstrzyknięcie dostawowe); b. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne; c. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej).
  • CHOROBA AUTOIMMUNOLOGICZNA: Aktywna choroba autoimmunologiczna, która może ulec pogorszeniu po otrzymaniu środka immunostymulującego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
  • PRZESZCZEPANIE NARZĄDÓW: Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
  • ZAKAŻENIA: Aktywna infekcja wymagająca terapii IV (dożylnej).
  • HIV/AIDS: Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
  • ZAPALENIE WĄTROBY: Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli test przesiewowy na przeciwciała anty-HCV jest pozytywny).
  • SZCZEPIENIA: Szczepienie w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki awelumabu oraz podczas badań jest zabronione, z wyjątkiem podawania szczepionek inaktywowanych.
  • NADWRAŻLIWOŚĆ NA BADANY LEK: znana wcześniej ciężka nadwrażliwość na badany produkt lub którykolwiek składnik jego preparatu, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v4.03).
  • CHOROBY UKŁADU SERCOWO-NACZYNIOWEGO: Klinicznie znacząca (tj. czynna) choroba układu krążenia: incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu (< 6 miesięcy przed włączeniem), zawał mięśnia sercowego (< 6 miesięcy przed włączeniem), niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (≥ NY Heart Association) Klasyfikacja Klasa II) lub poważne zaburzenia rytmu serca niedostatecznie kontrolowane lekami.
  • INNE UTRZYMUJĄCE SIĘ DZIAŁANIA TOKSYCZNE: Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią (NCI CTCAE v. 4.03 Stopień > 1); jednakże łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤ 2 lub innego stopnia ≤ 2 niestanowiące zagrożenia dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza są dopuszczalne.
  • Inne ciężkie ostre lub przewlekłe schorzenia, w tym zapalenie okrężnicy, choroba zapalna jelit, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc lub stany psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.