Prodloužení přežití podle odůvodnění inovativní genomiky (SPRING)

KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI

• Věk: Muži a ženy ve věku >18 let,
• Podepsaný písemný informovaný souhlas,
• Jakýkoli histologický typ lokálně pokročilého nebo metastatického NSCLC,
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů,
• Měřitelné nebo hodnotitelné (cytologicky nebo radiologicky detekovatelné onemocnění, jako je ascites, peritoneální depozita nebo léze, které nesplňují kritéria RECIST 1.1 pro měřitelné onemocnění) léze podle kritérií RECIST 1.1 pro část fáze 1. Pro fázi 2 musí mít všichni pacienti měřitelné onemocnění RECIST 1.1,

• Fyziologická funkce:

  • Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl (může být podán transfuzí),
  • Jaterní: Hladina celkového bilirubinu ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN) a hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) ≤ 2,5 × ULN,
  • Renální: Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody).

• Těhotenství a antikoncepce:

  • Těhotenský test: Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu žen ve fertilním věku.
  • Antikoncepce: Vysoce účinná antikoncepce pro muže i ženy v průběhu studie a po dobu alespoň 90 dnů po posledním podání léčby, pokud existuje riziko početí.
• Schopnost splnit požadavky protokolu,
• ochota souhlasit a schopnost podstoupit trucut biopsii za účelem získání čerstvé metastázy nebo biopsie primárního nádoru a podstoupit bronchoskopii za účelem získání biopsie z normální bronchiální sliznice,
• Žádné závažné nebo lékařsky nekontrolované doprovodné stavy, které by mohly pacienta učinit nevhodným pro kombinovanou léčbu SPRING, podle hodnocení zkoušejícího,
• Stav výkonu ECOG 0 až 1.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

• Pacienti s dokumentovanými onkogenními aberacemi při zařazení: EGFR, ALK, ROS1, jsou-li k dispozici, MET přeskakování exonu 14, je-li k dispozici. U spinocelulárního nediferencovaného karcinomu není dokumentace těchto aberací povinná. Poznámka: Pro část fáze 1 musí mít všichni pacienti s histologií adenokarcinomu dokumentaci výsledků pro lékovatelné onkogenní aberace (mutace EGFR, přeuspořádání ALK a ROS1, pokud jsou k dispozici) před zařazením do studie.
• Pro část fáze 1 > 2 linie předchozí terapie v metastatickém nastavení.
• Pro fázi se zvyšováním dávky studie nebo dokud nebyla stanovena MTD pro kombinovaný režim, pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater definovanou jako AST, ALT, alkalická fosfatáza (ALP) >5krát ULN, což by byl stupeň 3 nebo vyšší. Do studie však mohou být zařazeni pacienti s jaterními metastázami s AST/ALT ≤ 5 x ULN.
• Pro část fáze 2 jakákoli předchozí terapie v metastatickém nastavení.

Klinická kritéria pro studie fáze 1 a fáze 2:

• Vhodné jsou pacienti s léčenými mozkovými metastázami, stejně jako pacienti s novými, aktivními neléčenými mozkovými metastázami.
• Účastníci s anamnézou infarktu myokardu během posledních 2 let nebo s významnými srdečními arytmiemi nekontrolovanými léky nebo kardiostimulátorem,
• Účastníci s jakoukoli anamnézou intersticiálního plicního onemocnění,
• Předchozí klinicky významné toxicity protirakovinných látek nebo radioterapie, které neregresovaly na stupeň ≤ 1 závažnosti (NCI-CTCAE verze 4.03), kromě periferní neuropatie a alopecie,
• Anamnéza jakékoli druhé malignity v posledních dvou letech; pacienti s předchozí anamnézou rakoviny in situ nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže jsou způsobilí. Pacienti s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli nepřetržitě bez onemocnění po dobu alespoň dvou let,
• Autoimunitní stav vyžadující lékařský zásah,
• Nekontrolované souběžné onemocnění, aktivní infekce vyžadující i.v. antibiotika,
• Pacienti, kteří prodělali tromboembolickou příhodu do šesti měsíců, jsou vyloučeni, stejně jako pacienti užívající antikoagulancia, s výjimkou nízké dávky aspirinu (<100 mg/den) a nízkých dávek antikoagulancií určených k udržení otevřené linky;
• Pacienti se stupněm 3 nebo 4 (závažným) gastrointestinálním krvácením během posledních šesti měsíců jsou vyloučeni.
• Předchozí > G3 hemoptýza, postižení velkých krevních cév (konkrétně včetně aorty, jeskyně horní a dolní žíly, hlavních plicních tepen a žil, podklíčkových tepen a žil a dalších velkých krevních cév, které podle názoru výzkumníka vystavují pacienty vysokému riziku velkého krvácení) a/nebo centrální kavitace,
• Známá nebo suspektní léková přecitlivělost na jakýkoli lék používaný v kombinaci,
• Potíže s polykáním, malabsorpce nebo jiné chronické gastrointestinální onemocnění nebo stavy, které mohou bránit komplianci a/nebo absorpci perorálních léků,
• Jakýkoli stav (např. známá nebo domnělá špatná kompliance, psychická nestabilita, geografická poloha atd.), který podle úsudku zkoušejícího může ovlivnit schopnost pacienta podepsat informovaný souhlas a podstoupit studijní postupy,
• Užívání jiného experimentálního léku během 28 dnů před 1. dnem protokolárních léků v této studii,
• Těhotné nebo kojící ženy,
• Jak muži, tak ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku,
• Pacienti, kteří v současné době užívají silné induktory a inhibitory CYP3A4,
• Pacienti v současné době užívají inhibitory protonové pumpy kvůli jejich vlivu na dispozici palbociklibu během fáze 1.
• Pacienti užívající jiná protinádorová léčiva s výjimkou denosumabu nebo ekvivalentní léčby kostních metastáz.
• Časové období alespoň tří týdnů (včetně radioterapie) nebo pěti poločasů léčiv, podle toho, co je kratší, musí uplynout od poslední nezkouškové terapie před prvním dnem léčby v této studii,
• Od poslední paliativní radioterapie před prvním dnem léčby v této studii musí uplynout doba alespoň 10 dnů,

• Specifická vylučovací kritéria pro podávání avelumabu v kombinaci:

  • IMUNOSUPRESSANTA: Současné užívání imunosupresivní medikace, S VÝJIMKOU: intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
  • AUTOIMUNITNÍ ONEMOCNĚNÍ: Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
  • TRANSPLANTACE ORGÁNŮ: Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
  • INFEKCE: Aktivní infekce vyžadující IV (intravenózní) terapii.
  • HIV/AIDS: Známá historie pozitivního testování na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
  • HEPATITIDA: Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA v případě pozitivního screeningu protilátek proti HCV).
  • OČKOVÁNÍ: Očkování do 4 týdnů od první dávky avelumabu a během studií je zakázáno s výjimkou podávání inaktivovaných vakcín.
  • PŘECITLIVĚNOST KE STUDIU LÉKU: Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3).
  • KARDIOVASKULÁRNÍ ONEMOCNĚNÍ: Klinicky významné (tj. aktivní) kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/mrtvice (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ New York Heart Association Klasifikace třída II) nebo závažná srdeční arytmie nedostatečně kontrolovaná léky.
  • OSTATNÍ PŘETRVÁVAJÍCÍ TOXICITY: Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 4.03 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné.
  • Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev, pneumonitidy, plicní fibrózy nebo psychiatrických stavů včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.