Prolungamento della sopravvivenza secondo la logica della genomica innovativa (SPRING)

CRITERI DI AMMISSIBILITÀ

• Età: uomini e donne di età >18 anni,
• Consenso informato scritto firmato,
• Qualsiasi tipo istologico di NSCLC localmente avanzato o metastatico,
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane,
• Lesioni misurabili o valutabili (malattia rilevabile citologicamente o radiologicamente come ascite, depositi peritoneali o lesioni che non soddisfano i criteri RECIST 1.1 per malattia misurabile) secondo i criteri RECIST 1.1 per la porzione di fase 1. Per la fase 2, tutti i pazienti devono avere una malattia misurabile RECIST 1.1,

• Funzione fisiologica:

  • Ematologici: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa),
  • Epatico: livello di bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) e livelli di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN,
  • Renale: clearance della creatinina stimata ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale).

• Gravidanza e contraccezione:

  • Test di gravidanza: test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per donne in età fertile.
  • Contraccezione: contraccezione altamente efficace sia per i soggetti maschi che per quelli femminili durante lo studio e per almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento se esiste il rischio di concepimento.
• Capacità di rispettare i requisiti del protocollo,
• Disponibilità al consenso e capacità di sottoporsi a una biopsia trucut per ottenere una metastasi fresca o una biopsia del tumore primario e di sottoporsi a broncoscopia per ottenere una biopsia dalla normale mucosa bronchiale,
• Assenza di condizioni concomitanti gravi o non controllate dal punto di vista medico che potrebbero rendere il paziente non idoneo alla terapia di associazione SPRING, secondo la valutazione dello sperimentatore,
• Performance status ECOG da 0 a 1.

CRITERI DI ESCLUSIONE

• Pazienti con aberrazioni oncogeniche documentate all'arruolamento: EGFR, ALK, ROS1 quando disponibili, salto dell'esone 14 MET quando disponibile. Per il carcinoma a cellule squamose indifferenziate, la documentazione di queste aberrazioni non è obbligatoria. Nota: per la fase 1, tutti i pazienti con istologia di adenocarcinoma devono disporre della documentazione dei risultati per aberrazioni oncogeniche drogabili (mutazioni EGFR, riarrangiamenti ALK e ROS1 se disponibili) prima dell'arruolamento nello studio.
• Per la porzione di Fase 1, >2 linee di terapia precedente nel setting metastatico.
• Per la fase di aumento della dose dello studio o fino a quando non sarà stato determinato il MTD per il regime di combinazione, pazienti con compromissione epatica moderata definita come AST, ALT, fosfatasi alcalina (ALP) >5 volte ULN, che sarebbe di grado 3 o superiore. Tuttavia, i pazienti con metastasi epatiche con AST/ALT ≤ 5 x ULN possono essere inclusi nello studio.
• Per la fase 2, qualsiasi terapia precedente nel contesto metastatico.

Criteri clinici per gli studi di fase 1 e di fase 2:

• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono ammissibili così come i pazienti con nuove metastasi cerebrali attive non trattate.
• - Partecipanti con una storia di infarto del miocardio negli ultimi 2 anni o con aritmie cardiache significative non controllate da farmaci o pacemaker,
• Partecipanti con qualsiasi storia di malattia polmonare interstiziale,
• Precedenti tossicità clinicamente significative da agenti antitumorali o radioterapia che non sono regredite al Grado ≤ 1 di gravità (NCI-CTCAE versione 4.03) a parte neuropatia periferica e alopecia,
• Storia di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi due anni; sono ammissibili i pazienti con precedente storia di cancro in situ o carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose. I pazienti con una storia di altri tumori maligni sono eleggibili se sono stati ininterrottamente liberi da malattia per almeno due anni,
• Condizione autoimmune che richiede un intervento medico,
• Malattia concomitante incontrollata, infezione attiva che richiede i.v. antibiotici,
• Sono esclusi i pazienti che hanno avuto un evento tromboembolico entro sei mesi, così come i pazienti in terapia anticoagulante, ad eccezione dell'aspirina a basso dosaggio (<100 mg/die) e di anticoagulanti a basso dosaggio destinati a mantenere aperto l'accesso alla linea;
• Sono esclusi i pazienti con sanguinamento gastrointestinale (serio) di Grado 3 o 4 negli ultimi sei mesi.
• Precedente> Emottisi G3, coinvolgimento dei vasi sanguigni maggiori (in particolare includendo aorta, cavità venosa superiore e inferiore, arterie e vene polmonari principali, arterie e vene succlavie e altri grandi vasi sanguigni che, secondo l'opinione dello sperimentatore, pongono i pazienti ad alto rischio di sanguinamento maggiore) , e/o cavitazioni centrali,
• Ipersensibilità al farmaco nota o sospetta a qualsiasi farmaco utilizzato nella combinazione,
• Difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre malattie gastrointestinali croniche o condizioni che possono ostacolare la compliance e/o l'assorbimento dei farmaci orali,
• Qualsiasi condizione (ad esempio, scarsa compliance nota o sospetta, instabilità psicologica, posizione geografica, ecc.) che, a giudizio dello sperimentatore, può influire sulla capacità del paziente di firmare il consenso informato e sottoporsi alle procedure dello studio,
• Assunzione di un altro farmaco sperimentale entro 28 giorni prima del giorno 1 dei farmaci del protocollo in questo studio,
• Donne incinte o che allattano,
• Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace, durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio,
• Pazienti che attualmente assumono forti induttori e inibitori del CYP3A4,
• Pazienti che attualmente assumono inibitori della pompa protonica a causa del loro impatto sulla disponibilità di palbociclib durante la fase 1.
• Pazienti che assumono altri agenti antitumorali ad eccezione di denosumab o farmaci equivalenti per le metastasi ossee.
• Un periodo di tempo di almeno tre settimane (compresa la radioterapia) o cinque emivite del farmaco, qualunque sia il più breve, deve essere trascorso dall'ultima terapia non sperimentale prima del primo giorno di trattamento in questo studio,
• Deve essere trascorso un periodo di almeno 10 giorni dall'ultima radioterapia palliativa prima del primo giorno di trattamento in questo studio,

• Criteri di esclusione specifici per la somministrazione di avelumab, in combinazione:

  • IMMUNOSOPPRESSORI: Uso corrente di farmaci immunosoppressori, AD ECCEZIONE dei seguenti: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
  • MALATTIA AUTOIMMUNITARIA: malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
  • TRAPIANTO D'ORGANO: Pregresso trapianto d'organo incluso trapianto allogenico di cellule staminali.
  • INFEZIONI: Infezione attiva che richiede terapia IV (Intravenosa).
  • HIV/AIDS: storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
  • EPATITE: Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo).
  • VACCINAZIONE: La vaccinazione entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab e durante le sperimentazioni è vietata ad eccezione della somministrazione di vaccini inattivati.
  • IPERSENSIBILITA' AL FARMACO IN STUDIO: Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale oa qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (grado NCI CTCAE v4.03 ≥ 3).
  • MALATTIA CARDIOVASCOLARE: Malattia cardiovascolare clinicamente significativa (cioè attiva): incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classificazione Classe II), o grave aritmia cardiaca non adeguatamente controllata dai farmaci.
  • ALTRE TOSSICITÀ PERSISTENTI: Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore.
  • Altre gravi condizioni mediche acute o croniche tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale, polmonite, fibrosi polmonare o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.