BPI-7711 胶囊治疗 EGFR 突变 T790M 阳性非小细胞肺癌患者

纳入标准：

• 受试者在接受与研究相关的任何治疗或测试样本收集之前签署知情同意书并注明日期。
• 男性或女性，签署知情同意书时年龄≥18岁且≤75岁。
• 经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），不再适合根治性手术或放射治疗。
• 身体状况ECOG评分(PS)0-1，入组前2周无恶化。 预期生存期不少于 12 周。
• I 期：放射学证据证明 EGFR-TKI 治疗后疾病进展。 对于在递增组中未提供令人满意疗效的剂量水平，患者必须在进入该剂量之前接受化疗，除非研究者判断不适合化疗。 在参加研究之前，患者必须记录放射学进展。 IIa 期：患者必须是未接受过局部晚期或转移性 NSCLC 治疗的患者。 如果满足所有其他进入标准，则允许先前的辅助和新辅助治疗（化疗、放疗、研究药物）
• 根据 RECIST1.1 标准，至少有 1 个可测量的病变。 如果受试者只有 1 个可测量的病灶，则必须在活检前或活检后至少 14 天进行基线 CT。 接受放疗的病灶不能算作可测量病灶或活检病灶，除非放疗后有明显进展。 脑转移和照射过的病灶不作为靶病灶。
• 入组前中心实验室检测报告证实肿瘤存在对EGFR-TKI治疗敏感的EGFR阳性基因突变（包括G719X、外显子19缺失、L858R、L861Q等）。
• I 期：中心实验室组织测试确认在影像学检查后收集的活检、血浆或细胞学样本的 T790M 阳性，并且在最后一次治疗后疾病进展明显。 受试者需提供福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织块或4-5μm厚未染色切片5片，或同意进行肿瘤组织活检。

• 临床实验室检查结果应当符合下列标准：

  1. 血小板≥100×10^9/L
  2. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L
  3. 血红蛋白（Hgb）≥90 g/L
  4. 总胆红素（TBil）≤正常上限（ULN）的1.5倍（如有肝转移允许≤3倍ULN）
  5. 谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3倍ULN（有肝转移允许≤5倍ULN）
  6. 肌酐≤ULN的1.5倍或肌酐清除率≥50mL/min。
  7. 从 3 次心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) ≤470 毫秒。
  8. 如果受试者未服用抗凝剂，国际标准化比值（INR）≤1.5且APTT≤ULN的1.5倍。 对于正在接受肝素抗凝治疗的患者，如果这些指标没有异常，则可以入组。 对于正在接受华法林抗凝治疗的受试者，在入组研究前28天内，使用与INR相关的稳定剂量华法林。
• 能够吞服研究药物。
• 女性受试者应采取有效的避孕措施，不应母乳喂养，如果有生育能力，则必须在开始给药前妊娠试验呈阴性，或必须有非生育能力的证据。
• 男性患者受试者愿意使用屏障避孕。
• 除脱发和稳定在2级以下外周神经毒性外，任何与入组前既往治疗相关的临床毒性必须恢复至治疗前或1级。

排除标准：

• 在研究中首次给药前8天内（约半衰期的5倍）使用第一代/第二代EGFR-TKI（如埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼阿法替尼、达克替尼等）进行抗癌治疗。
• 接受过针对T790M阳性突变的靶向治疗，或参与过此类药物的临床试验，如AZD9291、CO-1686等第三代TKI疗法。
• 任何用于治疗晚期 NSCLC 的细胞毒性化疗、研究药物或抗癌药物，来自先前的治疗方案或研究治疗首次给药前 14 天内的临床研究。
• 任何以下心脏标准：静息校正 QT 间期 (QTcF) > 470 毫秒；静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如完全性左束支传导阻滞、III 度心脏传导阻滞、II 度心脏传导阻滞、PR 间期 >250 毫秒；可能增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如症状性心力衰竭 - 纽约心脏协会 (NYHA) II-IV 级、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征家族史或不明原因猝死40 岁的一级亲属或已知会延长 QT 间期的任何伴随药物。
• 过去的间质性肺病、药物引起的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床证据。 活动性间质性肺病。
• 已知的活动性感染，如乙型肝炎、丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 乙型肝炎控制良好的患者可以入选该研究，并可以接受抗病毒治疗。
• 患有其他恶性肿瘤且仍在接受治疗的患者，或最近 5 年内有复发或合并其他恶性肿瘤的患者不符合资格。 宫颈癌原位根除治疗、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱肿瘤（非浸润性肿瘤）或原位癌未复发，根除治疗后 3 年内未进行相关治疗，可符合条件。
• 由研究者判断，可能干扰 BPI-7711 吸收的明确消化道疾病（例如，明显的不受控制的炎症性胃肠道疾病，6 个月内的腹部结肠造口术或既往胃肠道穿孔史，肠道广泛切除术以及需要管饲或肠外液体/营养补充）。
• 脊髓受压、脑膜转移、症状明显的脑转移。 无法注册。 下列无症状脑转移病例可入组：局部治疗（如放疗）后无明显症状的脑转移，且在研究药物首次给药前已停止类固醇和/或抗癫痫治疗至少 7 天。
• 研究药物首次给药前1周内局部放疗缓解疾病；研究药物首次给药前 4 周内超过 30% 的骨髓放疗或大范围放疗。
• 在研究药物给药的第一天之前，大手术前 ≤ 4 周或小手术前 ≤ 2 周。
• 任何可能危及患者安全或影响受试者遵守本研究程序和要求的不稳定因素。
• 采集基因检测样本前 120 天内进行过去白细胞全血输注。
• 孕妇或哺乳期妇女。
• 所有受试者必须具有足够的心理行为能力，了解研究的性质和意义，以及与本研究相关的风险。
• 可能干扰受试者参与研究或影响研究者判断的研究结果评价的药物滥用、酒精成瘾、医学和精神疾病以及社会障碍。 研究者认为可能使候选人不适合接受研究药物的任何因素。 候选人不愿意或不能遵守研究方案的要求。