Cápsula BPI-7711 em Pacientes com Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas Positivo EGFR Mutação T790M

Critério de inclusão:

• Os sujeitos assinam e datam o formulário de consentimento informado antes de receber qualquer tratamento ou coleta de amostras de teste relacionadas ao estudo.
• Homem ou mulher, ≥18 e ≤75 anos de idade ao assinar o consentimento informado.
• Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático, verificado por histologia ou citologia e não mais adequado para cirurgia radical ou radioterapia.
• Pontuação ECOG (PS) de condições físicas 0-1, e não há deterioração 2 semanas antes da inclusão no estudo. A sobrevida esperada não é inferior a 12 semanas.
• Fase I: A doença progrediu após o tratamento com EGFR-TKI, conforme comprovado por evidência radiológica. Para o nível de dose que não fornece eficácia satisfatória no grupo de escalonamento, os pacientes devem receber quimioterapia antes de serem inscritos nessa dose, a menos que não sejam adequados para quimioterapia julgados pelo investigador. Os pacientes devem ter progressão radiológica documentada antes de serem incluídos no estudo. Fase IIa: Os pacientes devem ser virgens de tratamento para NSCLC localmente avançado ou metastático. A terapia adjuvante e neoadjuvante prévia é permitida (quimioterapia, radioterapia, agentes em investigação), desde que todos os outros critérios de entrada sejam satisfeitos
• Pelo menos 1 lesão mensurável com base nos critérios RECIST1.1. Se o indivíduo tiver apenas 1 lesão mensurável, a TC inicial deve ser realizada antes da biópsia ou pelo menos 14 dias após a biópsia. A lesão que recebeu radioterapia não conta como lesão mensurável ou lesão de biópsia, a menos que mostre progressão óbvia após a radioterapia. Metástases cerebrais e lesões irradiadas não são consideradas lesões-alvo.
• Antes da inscrição, um relatório de teste do laboratório central confirmou que o tumor tem mutação genética positiva de EGFR sensível ao tratamento com EGFR-TKI (incluindo G719X, perda de exon 19, L858R, L861Q etc.).
• Fase I: Testes de tecido do laboratório central confirmam T790M positivo para amostras de biópsia, plasma ou citologia coletadas após exame de imagem com clara progressão da doença após o último tratamento. O indivíduo deve fornecer um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina ou 5 pedaços de fatias não tingidas de 4-5 µm de espessura, ou deve concordar em fazer biópsia de tecido tumoral.

• Os resultados dos exames laboratoriais clínicos devem atender aos seguintes critérios:

  1. Plaquetas sanguíneas ≥100×10^9/L
  2. Contagem absoluta de neutrófilos（ANC）≥1,5×10^9/L
  3. Hemoglobina（Hgb）≥90 g/L
  4. Bilirrubina total (TBil) ≤1,5 ​​vezes o limite superior normal (LSN) (≤3 vezes o LSN é permitido se houver metástase hepática)
  5. Alanina aminotransferase (ALT) e aspertato aminotransferase (AST) ≤3 vezes o LSN (≤5 vezes o LSN é permitido se houver metástase hepática)
  6. Creatinina ≤1,5 ​​vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥50 mL/min.
  7. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) ≤470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs).
  8. Se o sujeito não estiver tomando anticoagulantes, o International Standardization Ratio (INR) ≤1,5 ​​e APTT ≤1,5 ​​vezes o LSN. Para pacientes que estão sendo tratados com terapia anticoagulante com heparina, se esses indicadores não apresentarem anormalidades, eles podem ser inscritos. Para indivíduos que estão recebendo terapia anticoagulante com varfarina, dentro de 28 dias antes da inclusão no estudo, em relação ao INR, use dose estável de varfarina.
• Capaz de engolir o medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo feminino devem tomar medidas contraceptivas eficazes, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de potencial para não engravidar.
• Pacientes do sexo masculino estão dispostos a usar contracepção de barreira.
• Exceto perda de cabelo e toxicidade nervosa periférica estável abaixo do nível 2, qualquer toxicidade clínica relacionada ao tratamento anterior antes da inscrição deve ser restaurada ao pré-tratamento ou nível 1.

Critério de exclusão:

• Tratamento anti-câncer com primeira/segunda geração de EGFR-TKI (por exemplo, Icotinib, gefitinib, erlotinib afatinib, dacomitinib, etc) dentro de 8 dias (aproximadamente 5 vezes a meia-vida) antes da primeira dosagem no estudo.
• Recebeu tratamento direcionado para a mutação positiva T790M ou participou de ensaios clínicos para esses tipos de drogas, por exemplo, AZD9291, CO-1686 e outras terapias TKI de terceira geração.
• Qualquer quimioterapia citotóxica, agentes em investigação ou drogas anticancerígenas para o tratamento de NSCLC avançado de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos: intervalo QT corrigido em repouso (QTcF) > 470 ms; Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de grau III, bloqueio cardíaco de grau II, intervalo PR >250 ms; Fatores que podem aumentar o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca sintomática - classe II-IV da New York Heart Association (NYHA), hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada sob 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar os intervalos QT.
• Doença pulmonar intersticial anterior, doença pulmonar intersticial induzida por drogas, pneumonia por radiação que necessite de terapia com esteróides ou qualquer evidência de clinicamente. doença pulmonar intersticial ativa.
• A infecção ativa conhecida, como hepatite B, hepatite C e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes com hepatite B bem controlada podem ser incluídos no estudo e podem receber tratamento antiviral.
• Pacientes com outro tumor maligno e ainda em tratamento, ou com outro tumor maligno recorrente ou associado nos últimos 5 anos não são elegíveis. Terapia de erradicação in situ do câncer cervical, câncer de pele não melanoma, tumor superficial da bexiga (tumor não invasivo) ou carcinoma in situ sem recorrência, nem tratamento relevante em 3 anos após o tratamento de erradicação, podem ser elegíveis.
• A julgar pelos investigadores, claro distúrbio do trato digestivo que pode interferir na absorção do BPI-7711 (por exemplo, doenças gastrointestinais inflamatórias óbvias descontroladas, colostomia abdominal em 6 meses ou história anterior de perfuração gastrointestinal, excisão intestinal ampla e necessidade de alimentação por tubo ou fluidos parenterais /suplementação nutricional).
• Compressão da medula espinhal, metástases das meninges e metástases cerebrais com sintomas óbvios. não pode ser matriculado. Os seguintes casos de metástases cerebrais sem sintomas podem ser incluídos: Metástases cerebrais sem sintomas óbvios diagnosticados na visita de triagem, esteróides e/ou tratamento local não necessários julgados pelo investigador; Metástases cerebrais sem sintomas óbvios após tratamento local (como radioterapia) e esteróides e/ou terapia antiepiléptica interrompida por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• Radioterapia local para aliviar a doença dentro de 1 semana antes da primeira dosagem do medicamento em estudo; mais de 30% de radioterapia de medula óssea ou com um amplo campo de radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem do medicamento em estudo.
• ≤4 semanas antes de cirurgia de grande porte ou ≤2 semanas antes de cirurgia de pequeno porte antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo.
• Qualquer fator ou fatores instáveis ​​que possam colocar em risco a segurança dos pacientes ou afetar a adesão dos sujeitos aos procedimentos e requisitos deste estudo.
• Transfusão de sangue total com depleção de leucócitos nos 120 dias anteriores à coleta de amostras para testes genéticos.
• Mulheres grávidas ou lactantes.
• Todos os indivíduos devem ter capacidade de comportamento mental suficiente, entender a natureza e o significado do estudo, bem como os riscos associados a este estudo.
• Abuso de drogas, dependência alcoólica, doença médica e mental e barreiras sociais que podem interferir na participação dos sujeitos no estudo ou afetar a avaliação do resultado do estudo julgada pelo investigador. Qualquer fator que o investigador acredite que possa tornar os candidatos não adequados para receber o medicamento do estudo. Os candidatos não desejam ou não podem cumprir os requisitos do protocolo do estudo.