Kapsułka BPI-7711 u pacjentów z mutacją EGFR T790M z dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci podpisują i datują formularz świadomej zgody przed otrzymaniem jakiegokolwiek leczenia lub pobraniem próbki testowej związanej z badaniem.
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku ≥18 i ≤75 lat w chwili podpisania świadomej zgody.
• Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuca (NSCLC) potwierdzony histologicznie lub cytologicznie i nienadający się już do radykalnej operacji lub radioterapii.
• Punktacja ECOG (PS) warunków fizycznych 0-1 i brak pogorszenia na 2 tygodnie przed włączeniem do badania. Przewidywany czas przeżycia to nie mniej niż 12 tygodni.
• Faza I: Postęp choroby po leczeniu EGFR-TKI potwierdzony dowodami radiologicznymi. W przypadku poziomu dawki, który nie zapewnia zadowalającej skuteczności w grupie eskalacji, pacjenci muszą otrzymać chemioterapię przed włączeniem do tej dawki, chyba że badacz uzna, że ​​nie nadają się do chemioterapii. Przed włączeniem do badania pacjenci muszą mieć udokumentowaną progresję radiologiczną. Faza IIa: Pacjenci muszą być wcześniej nieleczeni na NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Dozwolona jest wcześniejsza terapia adjuwantowa i neoadiuwantowa (chemioterapia, radioterapia, leki badane) pod warunkiem spełnienia wszystkich innych kryteriów włączenia
• Co najmniej 1 mierzalna zmiana na podstawie kryteriów RECIST1.1. Jeśli pacjent ma tylko 1 mierzalną zmianę, przed biopsją lub co najmniej 14 dni po biopsji należy wykonać wyjściową tomografię komputerową. Zmiana, która została poddana radioterapii, nie jest liczona jako zmiana mierzalna lub zmiana biopsyjna, chyba że wykazuje wyraźną progresję po radioterapii. Przerzuty do mózgu i zmiany napromieniowane nie są traktowane jako zmiany docelowe.
• Przed włączeniem do badania centralny raport z badań laboratoryjnych potwierdził, że guz ma mutację genu EGFR dodatnią wrażliwą na leczenie EGFR-TKI (w tym G719X, utrata egzonu 19, L858R, L861Q itp.).
• Faza I: Centralne testy tkankowe laboratoryjne potwierdzają obecność T790M w próbkach z biopsji, osocza lub cytologii pobranych po badaniu obrazowym z wyraźną progresją choroby po ostatnim leczeniu. Pacjent powinien dostarczyć utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie bloczek tkanki guza lub 5 kawałków niebarwionych plasterków o grubości 4-5µm lub powinien wyrazić zgodę na wykonanie biopsji tkanki guza.

• Wyniki badań laboratoryjnych powinny spełniać następujące kryteria:

  1. Płytki krwi ≥100×10^9/L
  2. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
  3. Hemoglobina (Hgb) ≥90 g/L
  4. Bilirubina całkowita (TBil) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) (≤3-krotność GGN jest dopuszczalna w przypadku przerzutów do wątroby)
  5. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza aspertynianowa (AST) ≤3-krotność GGN (≤5-krotność GGN jest dopuszczalna w przypadku przerzutów do wątroby)
  6. Kreatynina ≤1,5 ​​razy GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min.
  7. Średni skorygowany spoczynkowy odstęp QT (QTc) ≤470 ms uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG).
  8. Jeśli pacjent nie przyjmuje leków przeciwzakrzepowych, Międzynarodowy Współczynnik Standaryzacji (INR) ≤1,5 ​​i APTT ≤1,5 ​​razy GGN. Dla pacjentów, którzy są leczeni antykoagulantami heparyną, jeśli te wskaźniki nie wykazują nieprawidłowości, a następnie mogą być zapisani. W przypadku pacjentów, którzy otrzymują leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną, w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, w odniesieniu do INR, należy stosować stałą dawkę warfaryny.
• Możliwość połknięcia badanego leku.
• Kobiety, które mogą zajść w ciążę lub mogą zajść w ciążę, powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji, nie karmić piersią i mieć ujemny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania.
• Pacjenci płci męskiej są chętni do stosowania mechanicznej antykoncepcji.
• Z wyjątkiem utraty włosów i stabilnej toksyczności nerwów obwodowych poniżej poziomu 2, jakakolwiek toksyczność kliniczna związana z wcześniejszym leczeniem przed włączeniem musi powrócić do stanu sprzed leczenia lub poziomu 1.

Kryteria wyłączenia:

• Leczenie przeciwnowotworowe EGFR-TKI pierwszej/drugiej generacji (np. Ikotynib, gefitynib, erlotynib afatynib, dakomitynib itp.) w ciągu 8 dni (około 5-krotność okresu półtrwania) przed podaniem pierwszej dawki w badaniu.
• Otrzymał leczenie ukierunkowane na dodatnią mutację T790M lub uczestniczył w badaniach klinicznych tego typu leków, np. AZD9291, CO-1686 i innych terapii TKI trzeciej generacji.
• Jakakolwiek cytotoksyczna chemioterapia, badane środki lub leki przeciwnowotworowe stosowane w leczeniu zaawansowanego NSCLC z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Dowolne z następujących kryteriów sercowych: spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTcF) > 470 ms; Jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG, np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, blok przedsionkowo-komorowy II stopnia, odstęp PR >250 ms; Czynniki, które mogą zwiększać ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak objawowa niewydolność serca – klasa II-IV wg NYHA, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć w wyniku 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub inne leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Śródmiąższowa choroba płuc w przeszłości, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające terapii steroidowej lub jakiekolwiek objawy kliniczne. czynna śródmiąższowa choroba płuc.
• Znana aktywna infekcja, taka jak zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C i zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusowym zapaleniem wątroby typu B mogą zostać włączeni do badania i mogą otrzymać leczenie przeciwwirusowe.
• Pacjenci z innym nowotworem złośliwym i nadal w trakcie leczenia lub z nawrotem lub współistniejącym innym nowotworem złośliwym w ciągu ostatnich 5 lat nie kwalifikują się. Terapia eradykacyjna in situ raka szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny guz pęcherza moczowego (guz nieinwazyjny) lub rak in situ bez nawrotów i bez odpowiedniego leczenia w ciągu 3 lat po leczeniu eradykacyjnym mogą się kwalifikować.
• W ocenie badaczy wyraźne zaburzenie przewodu pokarmowego, które może zakłócać wchłanianie BPI-7711 (na przykład oczywiste niekontrolowane choroby zapalne przewodu pokarmowego, kolostomia brzuszna w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub przebyta perforacja przewodu pokarmowego, szerokie wycięcie jelita i konieczność karmienia przez zgłębnik lub podawania płynów pozajelitowych) /suplementacja diety).
• Ucisk rdzenia kręgowego, przerzuty do opon mózgowych i przerzuty do mózgu z wyraźnymi objawami. nie można się zapisać. Następujące przypadki przerzutów do mózgu bez objawów mogą być włączone: przerzuty do mózgu bez wyraźnych objawów zdiagnozowane podczas wizyty przesiewowej, steroidy i/lub leczenie miejscowe niewymagane w ocenie badacza; Przerzuty do mózgu bez wyraźnych objawów po leczeniu miejscowym (takim jak radioterapia) oraz sterydach i/lub terapii przeciwpadaczkowej ustały na co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Miejscowa radioterapia w celu złagodzenia choroby w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki badanego leku; ponad 30% radioterapii szpiku kostnego lub z szerokim zakresem radioterapii w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• ≤4 tygodnie przed poważną operacją lub ≤2 tygodnie przed mniejszą operacją przed pierwszym dniem podawania badanego leku.
• Jakikolwiek niestabilny czynnik lub czynniki, które mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjentów lub wpłynąć na przestrzeganie przez uczestników procedur i wymagań tego badania.
• Transfuzja pełnej krwi pozbawionej leukocytów w ciągu 120 dni przed pobraniem próbek do badań genetycznych.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Wszyscy badani muszą mieć wystarczającą zdolność zachowania psychicznego, rozumieć naturę i znaczenie badania, a także ryzyko związane z tym badaniem.
• Nadużywanie narkotyków, uzależnienie od alkoholu, choroby medyczne i psychiczne oraz bariery społeczne, które mogą zakłócać udział uczestników w badaniu lub wpływać na ocenę wyników badania przez badacza. Każdy czynnik, który zdaniem badacza może sprawić, że kandydaci nie będą nadawać się do otrzymania badanego leku. Kandydaci nie chcą lub nie są w stanie spełnić wymagań protokołu badania.