Capsule BPI-7711 chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules positif avec mutation EGFR T790M

Critère d'intégration:

• Les sujets signent et datent le formulaire de consentement éclairé avant de recevoir tout traitement ou prélèvement d'échantillon de test lié à l'étude.
• Homme ou femme, ≥18 et ≤75 ans lors de la signature du consentement éclairé.
• Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique vérifié par histologie ou cytologie, et ne se prêtant plus à une chirurgie radicale ou à une radiothérapie.
• Score ECOG (PS) des conditions physiques 0-1, et il n'y a pas de détérioration 2 semaines avant l'inscription à l'étude. La survie attendue n'est pas inférieure à 12 semaines.
• Phase I : la maladie a progressé après le traitement par EGFR-TKI, comme le prouvent les preuves radiologiques. Pour le niveau de dose qui ne fournit pas une efficacité satisfaisante dans le groupe d'escalade, les patients doivent recevoir une chimiothérapie avant d'être inscrits à cette dose, à moins qu'ils ne conviennent pas à la chimiothérapie jugée par l'investigateur. Les patients doivent avoir une progression radiologique documentée avant d'être inscrits à l'étude. Phase IIa : les patients doivent être naïfs de traitement pour le CPNPC localement avancé ou métastatique. Un traitement adjuvant et néo-adjuvant antérieur est autorisé (chimiothérapie, radiothérapie, agents expérimentaux) à condition que tous les autres critères d'entrée soient satisfaits
• Au moins 1 lésion mesurable selon les critères RECIST1.1. Si le sujet n'a qu'une lésion mesurable, le scanner de base doit être réalisé avant la biopsie ou au moins 14 jours après la biopsie. La lésion reçue en radiothérapie ne compte pas comme lésion mesurable ou lésion biopsique sauf si elle montre une progression évidente après radiothérapie. Les métastases cérébrales et les lésions irradiées ne sont pas prises comme lésions cibles.
• Avant l'inscription, un rapport de test de laboratoire central a confirmé que la tumeur présentait une mutation génique positive pour l'EGFR sensible au traitement EGFR-TKI (y compris G719X, perte de l'exon 19, L858R, L861Q, etc.).
• Phase I : Les tests tissulaires du laboratoire central confirment la positivité du T790M pour les échantillons de biopsie, de plasma ou de cytologie prélevés après l'examen d'imagerie avec une nette progression de la maladie après le dernier traitement. Le sujet doit fournir un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine ou 5 morceaux de tranches non colorées de 4 à 5 µm d'épaisseur, ou doit accepter de faire une biopsie du tissu tumoral.

• Les résultats des examens de laboratoire clinique doivent répondre aux critères suivants :

  1. Plaquette sanguine ≥100×10^9/L
  2. Numération absolue des neutrophiles (ANC)≥1,5×10^9/L
  3. Hémoglobine（Hgb）≥90 g/L
  4. Bilirubine totale (TBil) ≤ 1,5 fois la limite supérieure normale (LSN) (≤ 3 fois la LSN est autorisée en cas de métastase hépatique)
  5. Alanine aminotransférase (ALT) et aspertate aminotransférase (AST) ≤ 3 fois la LSN (≤ 5 fois la LSN est autorisée en cas de métastase hépatique)
  6. Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min.
  7. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) ≤ 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG).
  8. Si le sujet ne prend pas d'anticoagulants, l'International Standardization Ratio (INR) ≤1,5 ​​et APTT ≤1,5 ​​fois la LSN. Pour les patients qui sont traités avec un traitement anticoagulant à l'héparine, si ces indicateurs ne présentent aucune anomalie, ils peuvent alors être inscrits. Pour les sujets qui reçoivent un traitement anticoagulant à la warfarine, dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude, concernant l'INR, utiliser de la warfarine à dose stable.
• Capable d'avaler le médicament à l'étude.
• Les sujets féminins doivent prendre des mesures contraceptives efficaces, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement s'ils sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation.
• Les sujets patients de sexe masculin sont disposés à utiliser une contraception barrière.
• Hormis la chute des cheveux et une toxicité nerveuse périphérique stable en dessous du niveau 2, toute toxicité clinique liée à un traitement antérieur avant l'inscription doit revenir au prétraitement ou au niveau 1.

Critère d'exclusion:

• Traitement anticancéreux avec la première/deuxième génération d'EGFR-TKI (par exemple, Icotinib, gefitinib, erlotinib afatinib, dacomitinib, etc.) dans les 8 jours (environ 5 fois la demi-vie) avant la première dose dans l'étude.
• A reçu un traitement ciblé pour la mutation positive T790M, ou a participé à des essais cliniques pour ces types de médicaments, par exemple, AZD9291, CO-1686 et d'autres thérapies TKI de troisième génération.
• Toute chimiothérapie cytotoxique, agents expérimentaux ou médicaments anticancéreux pour le traitement du NSCLC avancé d'un schéma thérapeutique antérieur ou d'une étude clinique dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• L'un des critères cardiaques suivants : intervalle QT corrigé au repos (QTcF) > 470 msec ; Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque de III degré, bloc cardiaque de II degré, intervalle PR > 250 msec ; Facteurs susceptibles d'augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque symptomatique - Classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA), l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée sous 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger les intervalles QT.
• Maladie pulmonaire interstitielle antérieure, maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, pneumonie radique nécessitant une thérapie aux stéroïdes ou toute preuve clinique. maladie pulmonaire interstitielle active.
• L'infection active connue, telle que l'hépatite B, l'hépatite C et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients atteints d'hépatite B bien contrôlée peuvent être inscrits à l'étude et peuvent recevoir un traitement antiviral.
• Les patients atteints d'une autre tumeur maligne et toujours sous traitement, ou ayant une autre tumeur maligne récurrente ou associée au cours des 5 dernières années ne sont pas éligibles. Le traitement d'éradication in situ du cancer du col de l'utérus, le cancer de la peau autre que le mélanome, la tumeur superficielle de la vessie (tumeur non invasive) ou le carcinome in situ sans récidive, ni traitement pertinent dans les 3 ans suivant le traitement d'éradication, peuvent être éligibles.
• Selon les enquêteurs, trouble clair du tube digestif pouvant interférer avec l'absorption du BPI-7711 (par exemple, maladies gastro-intestinales inflammatoires évidentes non contrôlées, colostomie abdominale dans les 6 mois ou antécédents de perforation gastro-intestinale, excision large de l'intestin et nécessité d'une alimentation par sonde ou de liquides parentéraux /supplémentation nutritionnelle).
• Compression de la moelle épinière, métastases des méninges et métastases cérébrales avec des symptômes évidents. ne peut pas être inscrit. Les cas suivants de métastases cérébrales sans symptômes peuvent être inscrits : métastases cérébrales sans symptômes évidents diagnostiqués lors de la visite de dépistage, stéroïdes et/ou traitement local non requis jugés par l'investigateur ; Métastases cérébrales sans symptômes évidents après un traitement local (tel que la radiothérapie), et les stéroïdes et/ou le traitement antiépileptique ont cessé pendant au moins 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.
• Radiothérapie locale pour soulager la maladie dans la semaine précédant la première dose du médicament à l'étude ; plus de 30 % de radiothérapie de la moelle osseuse ou avec un large champ de radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• ≤ 4 semaines avant une chirurgie majeure ou ≤ 2 semaines avant une chirurgie mineure avant le premier jour d'administration du médicament à l'étude.
• Tout facteur instable ou facteurs susceptibles de mettre en danger la sécurité des patients ou d'affecter la conformité des sujets aux procédures et aux exigences de cette étude.
• Transfusion de sang total déleucocyté dans les 120 jours précédant le prélèvement des échantillons de tests génétiques.
• Femmes enceintes ou allaitantes.
• Tous les sujets doivent avoir une capacité de comportement mental suffisante, comprendre la nature et la signification de l'étude, ainsi que les risques associés à cette étude.
• Abus de drogues, dépendance à l'alcool, maladie médicale et mentale et barrières sociales qui peuvent interférer avec la participation des sujets à l'étude ou affecter l'évaluation des résultats de l'étude jugée par l'investigateur. Tout facteur qui, selon l'investigateur, peut rendre les candidats inaptes à recevoir le médicament à l'étude. Les candidats ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer aux exigences du protocole d'étude.