Капсула BPI-7711 у пациентов с мутацией EGFR T790M, положительным немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

• Субъекты подписывают и датируют форму информированного согласия перед тем, как получить какое-либо лечение или взять образцы для тестирования, связанные с исследованием.
• Мужчина или женщина, ≥18 и ≤75 лет на момент подписания информированного согласия.
• Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), подтвержденный гистологически или цитологически, и более не подходящий для радикальной хирургии или лучевой терапии.
• По шкале ECOG (PS) физическое состояние 0-1, ухудшения состояния за 2 недели до включения в исследование нет. Ожидаемая выживаемость не менее 12 недель.
• Фаза I: заболевание прогрессировало после лечения EGFR-TKI, что подтверждается рентгенологическими данными. Для уровня дозы, который не обеспечивает удовлетворительную эффективность в группе эскалации, пациенты должны пройти химиотерапию до включения в эту дозу, за исключением случаев, когда исследователь считает, что химиотерапия не подходит. Перед включением в исследование у пациентов должно быть задокументировано рентгенологическое прогрессирование. Фаза IIa: пациенты должны быть ранее не получавшими лечения местнораспространенного или метастатического НМРЛ. Разрешена предварительная адъювантная и неоадъювантная терапия (химиотерапия, лучевая терапия, исследуемые агенты) при условии соблюдения всех других критериев включения.
• По крайней мере 1 измеримое поражение на основе критериев RECIST1.1. Если у субъекта имеется только 1 поддающееся измерению поражение, базовая КТ должна быть выполнена до биопсии или по крайней мере через 14 дней после биопсии. Поражение, получившее лучевую терапию, не считается измеримым поражением или поражением биопсии, если оно не показывает явного прогрессирования после лучевой терапии. Метастазы в головной мозг и облученные поражения не считаются целевыми поражениями.
• Перед включением в исследование отчет центральной лаборатории подтвердил, что опухоль имеет положительную мутацию гена EGFR, чувствительную к лечению EGFR-TKI (включая G719X, потерю экзона 19, L858R, L861Q и т. д.).
• Фаза I: тесты ткани в центральной лаборатории подтверждают положительный результат на T790M в образцах биопсии, плазмы или цитологии, собранных после визуализирующего исследования, с явным прогрессированием заболевания после последнего лечения. Субъект должен предоставить фиксированный формалином и залитый в парафин блок опухолевой ткани или 5 кусочков неокрашенных срезов толщиной 4-5 мкм или должен дать согласие на биопсию опухолевой ткани.

• Результаты клинико-лабораторного исследования должны соответствовать следующим критериям:

  1. Тромбоциты ≥100×10^9/л
  2. Абсолютный подсчет нейтрофилов (ANC) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / л
  3. Гемоглобин (Hgb) ≥90 г/л
  4. Общий билирубин (ТБил) ≤1,5 ​​раза выше верхней границы нормы (ВГН) (допускается ≤3 раза выше ВГН при наличии метастазов в печень)
  5. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспертатаминотрансфераза (АСТ) ≤3 раза выше ВГН (допускается ≤5 раз выше ВГН при наличии метастазов в печени)
  6. Креатинин ≤1,5 ​​раза от ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин.
  7. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) ≤470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ).
  8. Если субъект не принимает антикоагулянты, международный коэффициент стандартизации (МНО) ≤1,5 ​​и АЧТВ ≤1,5 ​​раза от ВГН. Для пациентов, которые проходят лечение гепариновой антикоагулянтной терапией, если эти показатели не имеют отклонений от нормы, то они могут быть зачислены. Для субъектов, получающих антикоагулянтную терапию варфарином, в течение 28 дней до включения в исследование, в отношении МНО, применяют стабильную дозу варфарина.
• Способен проглотить исследуемый препарат.
• Субъекты женского пола должны принимать эффективные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если они имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства отсутствия детородного потенциала.
• Субъекты-пациенты мужского пола готовы использовать барьерную контрацепцию.
• За исключением выпадения волос и стабильной токсичности периферических нервов ниже уровня 2, любая клиническая токсичность, связанная с предыдущим лечением до включения в исследование, должна восстановиться до уровня до лечения или уровня 1.

Критерий исключения:

• Противораковое лечение с помощью EGFR-TKI первого/второго поколения (например, икотиниб, гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб, дакомитиниб и т. д.) в течение 8 дней (примерно в 5 раз больше периода полувыведения) перед первым введением дозы в исследовании.
• Получал лечение, нацеленное на положительную мутацию T790M, или участвовал в клинических испытаниях таких типов препаратов, например, AZD9291, CO-1686 и других ИТК третьего поколения.
• Любая цитотоксическая химиотерапия, исследуемые агенты или противораковые препараты для лечения распространенного НМРЛ из предыдущей схемы лечения или клинического исследования в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Любой из следующих сердечных критериев: скорректированный интервал QT в покое (QTcF) > 470 мс; Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ покоя, например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца III степени, блокада сердца II степени, интервал PR > 250 мс; Факторы, которые могут увеличить риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, таких как симптоматическая сердечная недостаточность - класс II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть при 40 лет у родственников первой степени родства или любые сопутствующие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервалы QT.
• Интерстициальное заболевание легких в прошлом, интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарствами, лучевая пневмония, требующая стероидной терапии, или любые клинические признаки. активное интерстициальное заболевание легких.
• Известные активные инфекции, такие как гепатит В, гепатит С и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Пациенты с хорошо контролируемым гепатитом В могут быть включены в исследование и могут получать противовирусное лечение.
• Пациенты с другой злокачественной опухолью, которые все еще находятся на лечении, или имеют рецидивирующую или ассоциированную другую злокачественную опухоль в течение последних 5 лет, не имеют права. Эрадикационная терапия рака шейки матки in situ, немеланомный рак кожи, поверхностная опухоль мочевого пузыря (неинвазивная опухоль) или карцинома in situ без рецидива или соответствующего лечения в течение 3 лет после эрадикационной терапии могут быть подходящими.
• По мнению исследователей, явное расстройство желудочно-кишечного тракта, которое может препятствовать всасыванию BPI-7711 (например, явные неконтролируемые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, абдоминальная колостомия в течение 6 месяцев или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, широкое иссечение кишечника и необходимость кормления через зонд или парентерального введения жидкостей). /пищевые добавки).
• Компрессия спинного мозга, метастазы в мозговые оболочки и метастазы в головной мозг с явными симптомами. нельзя записаться. Могут быть зарегистрированы следующие случаи метастазов в головной мозг без симптомов: метастазы в головной мозг без явных симптомов, диагностированные при скрининговом посещении, стероиды и/или местное лечение не требуются, по оценке исследователя; Метастазы в головной мозг без явных симптомов после местного лечения (например, лучевой терапии) и прекращения стероидной и/или противоэпилептической терапии не менее чем за 7 дней до первого приема исследуемого препарата.
• Локальная лучевая терапия для облегчения заболевания в течение 1 недели до первого приема исследуемого препарата; лучевая терапия костного мозга более чем на 30% или с широким полем лучевой терапии в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• ≤4 недель до серьезной операции или ≤2 недель до малой операции до первого дня введения исследуемого препарата.
• Любой нестабильный фактор или факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность пациентов или повлиять на соблюдение субъектами процедур и требований данного исследования.
• Переливание обедненной лейкоцитами цельной крови в течение 120 дней до забора образцов для генетического тестирования.
• Беременные или кормящие женщины.
• Все испытуемые должны иметь достаточную способность мыслительного поведения, понимать характер и значение исследования, а также риски, связанные с этим исследованием.
• Злоупотребление наркотиками, алкогольная зависимость, медицинские и психические заболевания и социальные барьеры, которые могут помешать участию испытуемых в исследовании или повлиять на оценку результатов исследования, вынесенную исследователем. Любой фактор, который, по мнению исследователя, может сделать кандидатов непригодными для получения исследуемого препарата. Кандидаты не желают или не могут соблюдать требования протокола исследования.