Capsula BPI-7711 in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo per mutazione EGFR T790M

Criterio di inclusione:

• I soggetti firmano e datano il modulo di consenso informato prima di ricevere qualsiasi trattamento o raccolta di campioni di test relativi allo studio.
• Maschio o femmina, ≥18 e ≤75 anni di età al momento della firma del consenso informato.
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, verificato istologicamente o citologicamente e non più idoneo per chirurgia radicale o radioterapia.
• Punteggio ECOG (PS) delle condizioni fisiche 0-1 e non vi è stato alcun deterioramento 2 settimane prima dell'arruolamento nello studio. La sopravvivenza prevista non è inferiore a 12 settimane.
• Fase I: la malattia è progredita dopo il trattamento con EGFR-TKI come dimostrato da prove radiologiche. Per il livello di dose che non fornisce un'efficacia soddisfacente nel gruppo di escalation, i pazienti devono ricevere la chemioterapia prima dell'arruolamento in quella dose, a meno che non siano adatti alla chemioterapia giudicati dallo sperimentatore. I pazienti devono aver documentato la progressione radiologica prima dell'arruolamento nello studio. Fase IIa: i pazienti devono essere naïve al trattamento per NSCLC localmente avanzato o metastatico. È consentita una precedente terapia adiuvante e neo-adiuvante (chemioterapia, radioterapia, agenti sperimentali) a condizione che tutti gli altri criteri di ammissione siano soddisfatti
• Almeno 1 lesione misurabile basata sui criteri RECIST1.1. Se il soggetto ha solo 1 lesione misurabile, la TC basale deve essere eseguita prima della biospia o almeno 14 giorni dopo la biopsia. La lesione sottoposta a radioterapia non conta come lesione misurabile o lesione bioptica a meno che non mostri un'ovvia progressione dopo la radioterapia. Le metastasi cerebrali e le lesioni irradiate non sono prese come lesioni bersaglio.
• Prima dell'arruolamento, un rapporto di analisi del laboratorio centrale ha confermato che il tumore ha una mutazione genica positiva per l'EGFR sensibile al trattamento con EGFR-TKI (inclusi G719X, perdita dell'esone 19, L858R, L861Q ecc.).
• Fase I: i test tissutali del laboratorio centrale confermano T790M positivo per i campioni di biopsia, plasma o citologia raccolti dopo l'esame di imaging con chiara progressione della malattia dopo l'ultimo trattamento. Il soggetto deve fornire un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina o 5 pezzi di fette non colorate spesse 4-5 µm, oppure deve accettare di eseguire una biopsia del tessuto tumorale.

• I risultati degli esami clinici di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Piastrine del sangue ≥100×10^9/L
  2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L
  3. Emoglobina (Hgb) ≥90 g/L
  4. Bilirubina totale (TBil) ≤1,5 ​​volte il limite normale superiore (ULN) (≤3 volte l'ULN è consentito in presenza di metastasi epatiche)
  5. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspertato aminotransferasi (AST) ≤3 volte l'ULN (≤5 volte l'ULN è consentito in presenza di metastasi epatiche)
  6. Creatinina ≤1,5 ​​volte l'ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min.
  7. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) ≤470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG).
  8. Se il soggetto non sta assumendo anticoagulanti, l'International Standardization Ratio (INR) ≤1,5 ​​e l'APTT ≤1,5 ​​volte l'ULN. Per i pazienti in trattamento con terapia anticoagulante con eparina, se questi indicatori non presentano anomalie, possono essere arruolati. Per i soggetti che stanno ricevendo una terapia anticoagulante con warfarin, entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio, relativa all'INR, utilizzare una dose stabile di warfarin.
• In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio.
• I soggetti di sesso femminile devono adottare misure contraccettive efficaci, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile.
• I soggetti pazienti di sesso maschile sono disposti a utilizzare la contraccezione di barriera.
• Ad eccezione della perdita di capelli e della tossicità del nervo periferico stabile al di sotto del livello 2, qualsiasi tossicità clinica correlata al trattamento precedente prima dell'arruolamento deve essere ripristinata al pretrattamento o al livello 1.

Criteri di esclusione:

• Trattamento antitumorale con EGFR-TKI di prima/seconda generazione (ad es. Icotinib, gefitinib, erlotinib afatinib, dacomitinib, ecc.) entro 8 giorni (circa 5 volte l'emivita) prima della prima somministrazione nello studio.
• Ha ricevuto un trattamento mirato per la mutazione positiva T790M o ha partecipato a studi clinici per tali tipi di farmaci, ad esempio AZD9291, CO-1686 e altre terapie TKI di terza generazione.
• Qualsiasi chemioterapia citotossica, agenti sperimentali o farmaci antitumorali per il trattamento del NSCLC avanzato da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci: intervallo QT corretto a riposo (QTcF) > 470 msec; Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo, ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di III grado, blocco cardiaco di II grado, intervallo PR >250 msec; Fattori che possono aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca sintomatica - Classe II-IV della New York Heart Association (NYHA), ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto 40 anni di età nei parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare gli intervalli QT.
• Malattia polmonare interstiziale passata, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che necessita di terapia steroidea o qualsiasi evidenza clinica. malattia polmonare interstiziale attiva.
• L'infezione attiva nota, come l'epatite B, l'epatite C e l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti con epatite B ben controllata possono essere arruolati nello studio e possono ricevere un trattamento antivirale.
• Non sono ammissibili i pazienti con altro tumore maligno e ancora in trattamento, o con altro tumore maligno ricorrente o associato negli ultimi 5 anni. Terapia di eradicazione del cancro cervicale in situ, cancro della pelle non melanoma, tumore superficiale della vescica (tumore non invasivo) o carcinoma in situ senza recidiva, né trattamento rilevante nei 3 anni successivi al trattamento di eradicazione, possono essere ammissibili.
• A giudizio degli investigatori, evidente disturbo del tratto digerente che può interferire con l'assorbimento di BPI-7711 (ad esempio, evidenti malattie gastrointestinali infiammatorie incontrollate, colostomia addominale entro 6 mesi o storia passata di perforazione gastrointestinale, ampia escissione intestinale e necessità di alimentazione tramite sondino o fluidi parenterali /integrazione nutrizionale).
• Compressione del midollo spinale, metastasi delle meningi e metastasi cerebrali con sintomi evidenti. non può essere iscritto. Possono essere arruolati i seguenti casi di metastasi cerebrali asintomatiche: Metastasi cerebrali senza sintomi evidenti diagnosticate alla visita di screening, steroidi e/o trattamento locale non richiesto a giudizio dello sperimentatore; Metastasi cerebrali senza sintomi evidenti dopo che il trattamento locale (come la radioterapia) e gli steroidi e/o la terapia antiepilettica sono stati interrotti per almeno 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Radioterapia locale per alleviare la malattia entro 1 settimana prima della prima somministrazione del farmaco in studio; oltre il 30% di radioterapia del midollo osseo o con un ampio campo di radioterapia entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• ≤4 settimane prima di un intervento chirurgico maggiore o ≤2 settimane prima di un intervento chirurgico minore prima del primo giorno di somministrazione del farmaco in studio.
• Qualsiasi fattore instabile o fattori che possano mettere in pericolo la sicurezza dei pazienti o influenzare la conformità dei soggetti alle procedure e ai requisiti di questo studio.
• Trasfusione di sangue intero impoverito di leucociti nei 120 giorni precedenti la raccolta dei campioni di test genetici.
• Donne incinte o che allattano.
• Tutti i soggetti devono avere sufficienti capacità comportamentali mentali, comprendere la natura e il significato dello studio, nonché i rischi associati a questo studio.
• Abuso di droghe, dipendenza da alcol, malattie mediche e mentali e barriere sociali che possono interferire con la partecipazione dei soggetti allo studio o influenzare la valutazione dei risultati dello studio giudicati dallo sperimentatore. Qualsiasi fattore che lo sperimentatore ritenga possa rendere i candidati non idonei a ricevere il farmaco oggetto dello studio. I candidati non vogliono o non possono rispettare i requisiti del protocollo di studio.