BPI-7711 kapsel hos patienter med EGFR-mutation T790M positiv ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner underskriver og daterer den informerede samtykkeformular, før de modtager nogen behandling eller prøveindsamling i forbindelse med undersøgelsen.
• Mand eller kvinde, ≥18 og ≤75 år ved underskrivelse af det informerede samtykke.
• Lokalt avanceret eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) verificeret ved histologi eller cytologi og ikke længere egnet til radikal kirurgi eller strålebehandling.
• ECOG-scoring (PS) af fysiske forhold 0-1, og der er ingen forringelse 2 uger før tilmelding til undersøgelsen. Den forventede overlevelse er ikke mindre end 12 uger.
• Fase I: Sygdommen udviklede sig efter EGFR-TKI-behandling som bevist af radiologiske beviser. For dosisniveauer, der ikke giver tilfredsstillende effekt i eskaleringsgruppen, skal patienterne modtage kemoterapi, før de indskrives i den pågældende dosis, medmindre den ikke er egnet til kemoterapi vurderet af investigator. Patienter skal have dokumenteret radiologisk progression, før de tilmeldes undersøgelsen. Fase IIa: Patienter skal være behandlingsnaive for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC. Forudgående adjuverende og neoadjuverende terapi er tilladt (kemoterapi, strålebehandling, forsøgsmidler), forudsat at alle andre adgangskriterier er opfyldt
• Mindst 1 målbar læsion baseret på RECIST1.1-kriterierne. Hvis forsøgspersonen kun har 1 målbar læsion, skal baseline CT udføres før biopsi eller mindst 14 dage efter biopsi. Den læsion, der er modtaget strålebehandling, tæller ikke som målbar læsion eller en biopsilæsion, medmindre den viser tydelig progression efter strålebehandling. Hjernemetastaser og bestrålede læsioner tages ikke som mållæsioner.
• Før indskrivning bekræftede en central laboratorietestrapport, at tumoren har EGFR-positiv genmutation, der er følsom over for EGFR-TKI-behandling (inklusive G719X, exon 19-tab, L858R, L861Q osv.).
• Fase I: Centrale laboratorievævstests bekræfter, at T790M er positiv for de biopsi-, plasma- eller cytologiprøver, der er indsamlet efter billeddiagnostisk undersøgelse med tydelig sygdomsprogression efter sidste behandling. Forsøgspersonen skal give formalinfikseret og paraffinindlejret tumorvævsblok eller 5 stykker 4-5µm tykke ufarvede skiver, eller skal acceptere at udføre tumorvævsbiopsi.

• Resultaterne af kliniske laboratorieundersøgelser skal opfylde følgende kriterier:

  1. Blodplade ≥100×10^9/L
  2. Absolut neutrofiltælling (ANC)≥1,5×10^9/L
  3. Hæmoglobin（Hgb）≥90 g/L
  4. Total bilirubin (TBil) ≤1,5 ​​gange øvre normalgrænse (ULN) (≤3 gange ULN er tilladt, hvis der er levermetastaser)
  5. Alaninaminotransferase (ALT) og aspertataminotransferase (AST) ≤3 gange ULN (≤5 gange ULN er tilladt, hvis der er levermetastaser)
  6. Kreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance≥50 ml/min.
  7. Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) ≤470 msek. opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er).
  8. Hvis forsøgspersonen ikke tager antikoagulantia, er International Standardization Ratio (INR) ≤1,5 ​​og APTT ≤1,5 ​​gange ULN. For patienter, der behandles med heparin-antikoagulant-behandling, kan disse indikatorer ikke have nogen abnormitet, og de kan tilmeldes. Til forsøgspersoner, der får warfarin-antikoagulantbehandling, skal der inden for 28 dage før optagelse i undersøgelsen, relateret til INR, anvendes stabil dosis warfarin.
• I stand til at sluge undersøgelsesmidlet.
• Kvindelige forsøgspersoner bør tage effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder eller skal have tegn på ikke-fertilitet.
• Mandlige patienter er villige til at bruge barriereprævention.
• Bortset fra hårtab og stabil perifer nervetoksicitet under niveau 2, skal enhver klinisk toksicitet relateret til tidligere behandling før tilmelding genoprettes til forbehandling eller niveau 1.

Ekskluderingskriterier:

• Anti-cancerbehandling med første/anden generation af EGFR-TKI (f.eks. Icotinib, gefitinib, erlotinib afatinib, dacomitinib osv.) inden for 8 dage (ca. 5 gange af halveringstiden) før første dosering i undersøgelsen.
• Modtaget behandling målrettet mod T790M positiv mutation eller deltaget i kliniske forsøg for sådanne typer lægemidler, f.eks. AZD9291, CO-1686 og anden tredjegenerations TKI-terapi.
• Enhver cytotoksisk kemoterapi, forsøgsmidler eller anticancerlægemidler til behandling af fremskreden NSCLC fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Ethvert af følgende hjertekriterier: hvilekorrigeret QT-interval (QTcF) > 470 msek; Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, III-grads hjerteblok, II-grads hjerteblok, PR-interval >250 msek; Faktorer, der kan øge risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom symptomatisk hjertesvigt - New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallerne.
• Tidligere interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålingslungebetændelse, der har behov for steroidbehandling, eller ethvert bevis for klinisk. aktiv interstitiel lungesygdom.
• Den kendte aktive infektion, såsom hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus (HIV) infektion. Patienter med velkontrolleret hepatitis B kan tilmeldes undersøgelsen og kan modtage antiviral behandling.
• Patienter med anden ondartet tumor og stadig under behandling, eller med tilbagevendende eller associeret anden ondartet tumor inden for de sidste 5 år er ikke kvalificerede. Behandling af livmoderhalskræft in situ udryddelse, non-melanom hudkræft, overfladisk blæretumor (non-invasiv tumor) eller carcinom in situ uden tilbagefald eller relevant behandling inden for 3 år efter udryddelsesbehandling kan være berettiget.
• Bedømt af efterforskere, klar fordøjelseskanal lidelse, som kan interferere med BPI-7711 absorption (for eksempel åbenlyse ukontrollerede inflammatoriske gastrointestinale sygdomme, abdominal kolostomi inden for 6 måneder eller tidligere historie med gastrointestinal perforation, intestinal bred excision og behovet for sondeernæring eller parenterale væsker /ernæringstilskud).
• Rygmarvskompression, metastaser i meninges og hjernemetastaser med tydelige symptomer. kan ikke tilmeldes. Følgende tilfælde af hjernemetastaser uden symptomer kan indskrives: Hjernemetastaser uden tydelige symptomer diagnosticeret ved screeningsbesøg, steroider og/eller lokal behandling ikke påkrævet vurderet af investigator; Hjernemetastaser uden tydelige symptomer efter lokal behandling (såsom strålebehandling) og steroider og/eller antiepileptisk behandling er stoppet i mindst 7 dage før den første dosering af forsøgslægemidlet.
• Lokal strålebehandling for at lindre sygdommen inden for 1 uge før første dosering af undersøgelseslægemidlet; mere end 30 % knoglemarvsstrålebehandling eller med et bredt felt af strålebehandling inden for 4 uger før første dosering af undersøgelseslægemidlet.
• ≤4 uger før større operation eller ≤2 uger før mindre operation før den første dag for administration af undersøgelseslægemidlet.
• Enhver ustabil faktor eller faktorer, der kan bringe patienternes sikkerhed i fare eller påvirke forsøgspersonernes overholdelse af procedurer og krav i denne undersøgelse.
• Leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage før indsamling af genetiske testprøver.
• Gravide eller ammende kvinder.
• Alle forsøgspersoner skal have tilstrækkelig mental adfærdsevne, forstå arten og betydningen af ​​undersøgelsen, samt de risici, der er forbundet med denne undersøgelse.
• Stofmisbrug, alkoholafhængighed, medicinsk og psykisk sygdom og sociale barrierer, som kan forstyrre forsøgspersonernes deltagelse i undersøgelsen eller påvirke undersøgelsesresultatevalueringen vurderet af investigator. Enhver faktor, som efterforskeren mener kan gøre, at kandidaterne ikke er egnede til at modtage undersøgelseslægemiddel. Kandidaterne er uvillige eller ude af stand til at overholde kravene i studieprotokollen.