预防骨肿瘤和急性髓性白血病患儿化疗引起的心脏毒性

背景和理由：发展中国家承担着最大的儿童癌症负担，因为世界上超过 90% 的儿童生活在这些国家。 更有效的治疗方案显着改善了儿童癌症的结果。 一般而言，患有癌症的儿童的 5 年总生存率已从 1960 年代的约 30% 提高到目前的约 80%。 大多数当前的儿童癌症治疗方案都使用蒽环类药物作为基本的化疗药物。 然而，蒽环类药物的使用受到治疗期间和治疗后剂量依赖性心脏毒性副作用的限制。 许多蒽环类药物治疗的幸存者因左心室收缩力受损和心肌病等心肌损伤而存在长期问题，这可能导致明显的心力衰竭和死亡风险增加。蒽环类药物引起的临床心力衰竭（A-CHF）是一种暴露人群中的主要公共卫生问题，因为它可能多年都不会表现出来，并且仍然是终生威胁。 对于接受癌症治疗的儿童来说，这是一个特殊的问题，因为希望他们在治疗后能够存活几十年。 随着存活率的不断提高，预测、监测和护理幸存者所需的资源也将继续增加 已经确定了蒽环类药物引起的心脏毒性的若干风险因素。 不可改变的危险因素包括治疗时的年龄、生存时间、性别和少数遗传因素。其他重要的危险因素包括蒽环类药物的累积剂量、给药速度、伴随放疗和化疗药物。已经尝试了几种方法来预防或尽量减少心脏毒性在癌症患者中。 已经开发了蒽环类药物的结构修饰，包括脂质体蒽环类药物和蒽环类药物类似物，旨在最大限度地减少心血管毒性。 表柔比星和伊达比星分别是多柔比星和柔红霉素的类似物，通常用于治疗少数类型的癌症。 脂质体蒽环类药物的使用显着降低了蒽环类药物的心脏毒性，但并未消除它。 最近一项对两项研究的荟萃分析发现，脂质体蒽环类药物的临床和亚临床心力衰竭发生率均显着低于常规蒽环类药物，并且肿瘤反应和总生存率没有显着差异。 这两项研究的范围都有限，因为仅纳入了患有转移性乳腺癌的成年女性。 尚未发表在儿童中比较脂质体与常规蒽环类药物的随机对照试验。

观察性研究表明，与推注相比，延长输注蒽环类药物可降低心脏毒性。 然而，一项随机对照试验报告说，接受连续输注或推注给药的患者在治疗后长达 8 年的超声心动图参数没有统计学上的显着差异。

由于担心继发性肿瘤发病率增加，目前不推荐将右雷佐生（唯一被证明可以降低成人接受蒽环类药物的急性心脏毒性的药物）用于儿童。血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 在小鼠模型中显示出显着降低中毒性心肌炎的作用（并且还表明，在用蒽环类药物治疗的小鼠中，不利的心肌组织病理学变化显着减少。 在高危癌症患者（定义为肌钙蛋白 I 值增加）中研究了将 ACEI 作为心脏保护剂，并证明是有效的。 ACEIs 在预防蒽环类药物引起的心脏毒性方面的作用之前并未在随机对照环境中进行过研究。

正确评估和早期预测心脏毒性需要就儿科人群的敏感和特异性监测方法达成共识。 然而，一些研究已经解决了快速发展的心脏毒性评估问题。 几种心脏生物标志物已被用于监测和预测心脏毒性。 这些标志物包括：心肌肌钙蛋白 T (cTnT)、心肌肌钙蛋白 I (cTnI)、心房利钠肽 (ANP)、脑利钠肽 (BNP)、N-末端 pro-BNP (NT-pro-BNP)、血清脂质过氧化物和血清肉碱。 几项系统评价强调了评估这些生物标志物的难度，因为所进行的研究存在一些局限性和高度可变性。 需要进一步的研究来确定儿童心脏标志物的有效性、它们与蒽环类药物剂量的联系，以及它们在预测心脏毒性发生和进展的个体风险中的用途。

然而，最近的研究表明，肌钙蛋白因其高灵敏度和特异性而受到青睐，尤其是在与成像方式相结合时。

用于心脏毒性诊断和随访的成像方式是主要的金标准。 超声心动图（多普勒）是最常用的方法，因为它具有高可用性和非侵入性。 还使用了包括 MUGA 在内的放射性核素血管心动图 (RNA)。 尽管 RNA 研究在获取和分析结果时表现出较低的个体内和观察者内变异，但仅获得了有关舒张功能的有限信息。 RNA 还会使患者受到辐射。

最近的一项研究表明，与多普勒相比，使用组织多普勒衍生的心肌性能指数是检测阿霉素引起的心室功能障碍的更可靠参数。

总之，蒽环类药物引起的心脏毒性仍然是癌症患儿在治疗期间和治疗后面临的最具挑战性的问题之一。 目前对于早期检测和监测癌症患儿心脏毒性的最佳方法尚无共识。 肌钙蛋白、超声心动图和组织多普勒作为有效方法已显示出可喜的结果，但它们需要进一步研究，尤其是在这一特定人群中。 还尝试了几种保护剂来预防心脏毒性。 ACE 抑制剂已在成年癌症患者中显示出有希望的结果，但之前尚未在儿科人群中进行过研究。

研究目标：

研究目的：（说明：说明您需要达到的目标）预防和早期检测化疗引起的儿童骨肿瘤和急性髓系白血病心脏毒性。

具体目标：（说明：陈述最终导致目标实现的每个目标的细节）

1. 确定骨肿瘤和 AML 患儿在蒽环类化疗期间早期和晚期（亚临床和临床）心脏毒性的发生率，以及相关的危险因素。
2. 确定 ACE-I 在预防化疗相关心脏毒性中的作用
3. 确定肌钙蛋白 I (TnI) 作为心脏毒性早期标志物的作用。
4. 测量用于心脏毒性早期检测的其他放射学技术的准确性，如组织多普勒成像 (TDI) 和斑点追踪回波 (STE)。

次要目标：（说明：这些是可以在项目过程中研究的次要目标，但不是研究的主要目标，它们是可选的，并且根据研究的类型而有所不同）。

1. 标准化基于CTCAE,v4和改良Ross分类的心脏毒性监测、评价和分级。
2. 使用 Cerner 上的电子表格记录心脏功能的报告标准化。