Forebygging av kjemoterapiindusert kardiotoksisitet hos barn med beinsvulster og akutt myeloisk leukemi

bakgrunn og begrunnelse: Utviklingsland bærer den største byrden av barnekreft, da over 90 % av verdens barn bor i disse landene. Mer effektive behandlingsprotokoller har markant forbedret utfallet av barnekreft. 5-års overlevelse for barn med kreft generelt har forbedret seg fra ca. 30 % på 1960-tallet til ca. 80 % for tiden. De fleste av dagens behandlingsprotokoller for kreft i barndommen bruker antracykliner som et essensielt kjemoterapeutisk middel. Imidlertid har bruken av antracykliner vært begrenset av deres doseavhengige kardiotoksiske bivirkninger under og etter behandling. Mange overlevende etter antracyklinbehandling har langvarige problemer på grunn av myokardskade som nedsatt venstre ventrikkelkontraktilitet og kardiomyopati, noe som kan føre til åpenhjertig hjertesvikt og økt risiko for død.Antracyklinindusert klinisk hjertesvikt (A-CHF) er en store folkehelseproblemer i den eksponerte befolkningen, da det kanskje ikke kommer til uttrykk på mange år og fortsatt er en livslang trussel. Det er et spesielt problem hos barn som behandles for kreft fordi man håper at de vil overleve i flere tiår etter behandlingen. Ettersom overlevelsesraten fortsetter å forbedre seg, vil ressursene som trengs for å forutsi, overvåke og ta vare på overlevende også fortsette å øke. Flere risikofaktorer er allerede identifisert for antracyklinindusert kardiotoksisitet. Blant de ikke-modifiserbare risikofaktorene er alder ved behandling, overlevelseslengde, kjønn og få genetiske faktorer. Andre viktige risikofaktorer inkluderer kumulativ dose av antracykliner, administreringshastighet, samtidig bestråling og kjemoterapeutiske midler. Flere tilnærminger har blitt prøvd for å forhindre eller minimere kardiotoksisitet. hos kreftpasienter. Strukturelle modifikasjoner av antracykliner, inkludert liposomale antracykliner og antracyklinanaloger, er utviklet med den hensikt å minimere kardiovaskulær toksisitet. Epirubicin og idarubicin, analoger av henholdsvis doksorubicin og daunorubicin, brukes ofte til å behandle få typer kreft. Bruk av liposomale antracykliner reduserer antracyklin kardiotoksisitet betraktelig, men eliminerer den ikke. En fersk metaanalyse av to studier fant at ratene for både klinisk og subklinisk hjertesvikt var signifikant lavere med liposomale antracykliner enn med konvensjonelle antracykliner, og at tumorrespons og total overlevelse ikke var signifikant forskjellig. Begge studiene var begrenset i omfang fordi kun voksne kvinner med metastatisk brystkreft ble inkludert. Ingen randomiserte kontrollerte studier som sammenligner liposomal med konvensjonelle antracykliner hos barn er publisert.

Observasjonsstudier har vist at langvarig infusjon av antracykliner reduserer kardiotoksisitet enn bolusinfusjoner. En randomisert kontrollert studie rapporterte imidlertid ingen statistisk signifikante forskjeller i ekkokardiografiske parametere inntil 8 år etter behandling av pasienter som fikk enten kontinuerlig infusjon eller bolusadministrasjon.

Dexrazoxane (det eneste midlet som er bevist å redusere akutt kardiotoksisitet hos voksne som får antracykliner) anbefales for tiden ikke til barn på grunn av økt bekymring for økt forekomst av sekundære neoplasmer. Angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACEI) har vist markert reduksjon av toksisk myokarditt i musemodeller (og har også vist markant reduksjon i uønskede myokardiale histopatologiske endringer hos mus behandlet med antracykliner. Administrering av ACE-er som et kardiobeskyttende middel ble studert hos kreftpasienter med høy risiko (definert ved økt troponin I-verdi) og vist seg å være effektiv. Rollen til ACEI i forebygging av antracyklinindusert kardiotoksisitet ble ikke undersøkt før i en randomisert kontrollert setting.

Riktig evaluering og tidlig prediksjon av kardiotoksisitet nødvendiggjør en konsensus om sensitive og spesifikke overvåkingsmetoder i den pediatriske populasjonen. Imidlertid har flere studier adressert det raskt utviklende spørsmålet om kardiotoksisitetsvurdering. Flere hjertebiomarkører har blitt brukt for å overvåke og forutsi kardiotoksisitet. Blant disse markørene er: Cardiac Troponin T (cTnT), Cardiac Troponin I (cTnI), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), Serum Lipid Peroxide og serumkarnitin. Flere systematiske oversikter har fremhevet vanskeligheten med å vurdere disse biomarkørene på grunn av flere begrensninger i utførte studier og høy variabilitet. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå effektiviteten av hjertemarkører hos barn, og deres kobling til antracyklindose, og deres bruk for å forutsi individuell risiko for utvikling og progresjon av kardiotoksisitet.

Nyere studier har imidlertid vist at troponiner foretrekkes på grunn av deres høye sensitivitet og spesifisitet, spesielt når de kombineres med avbildningsmodaliteter.

Bildemetoder for diagnose og oppfølging av kardiotoksisitet er den viktigste gullstandarden. Ekkokardiogram (Doppler) er den mest brukte metoden på grunn av sin høye tilgjengelighet og ikke-invasivitet. Radionuklidangiokardiografi (RNA) inkludert MUGA har også blitt brukt. Selv om RNA-studier viser lavere intra-individuell og intra-observatørvariasjon når man oppnår og analyserer resultater, oppnås kun begrenset informasjon om diastolisk funksjon. RNA-er utsetter også pasienter for stråling.

En nylig studie har vist at bruken av vevsdoppler-avledet myokardytelsesindeks er en mer robust parameter for påvisning av ventrikulær dysfunksjon forårsaket av doksorubicin sammenlignet med doppler.

Oppsummert fortsetter antracyklinindusert kardiotoksisitet å være et av de mest utfordrende problemene for barn med kreft under og etter behandling. Det eksisterer ingen nåværende konsensus om den beste metoden for tidlig oppdagelse og overvåking av kardiotoksisitet hos barn med kreft. Troponiner, ekkokardiografi og vevsdoppler har vist lovende resultater som effektive modaliteter, men de må studeres videre, spesielt i denne spesifikke populasjonen. Flere beskyttelsesmidler har også blitt forsøkt for å forhindre kardiotoksisitet. ACE-hemmere har vist lovende resultater hos voksne kreftpasienter, men de har ikke blitt studert før i den pediatriske befolkningen.

Mål for studien:

Mål for studien: (Instruksjoner: angi målet du trenger å oppnå) Forebygging og tidlig påvisning av kjemoterapi-indusert kardiotoksisitet hos barn med bentumorer og akutt myeloisk leukemi.

Spesifikke mål: (Instruksjoner: angi detaljene for hvert mål som til slutt vil føre til oppnåelse av målet)

1. For å bestemme forekomsten av tidlig og sen (subklinisk og klinisk) kardiotoksisitet under antracyklinkjemoterapi hos barn med beinsvulster og AML, og assosierte risikofaktorer.
2. For å bestemme rollen til ACE-I for å forhindre kjemoterapirelatert kardiotoksisitet
3. For å bestemme rollen til troponin I (TnI) som en tidlig markør for hjertetoksisitet.
4. For å måle nøyaktigheten til andre radiologiske teknikker for tidlig påvisning av kardiotoksisitet som Tissue Doppler Imaging (TDI) og Speckle-tracking Echo (STE).

Sekundære mål: (Instruksjoner: dette er delmål som kan studeres i løpet av prosjektet, men er ikke hovedmålene for studiet, de er valgfrie og varierer i henhold til studiens type).

1. For å standardisere overvåking, evaluering og gradering av kardiotoksisitet basert på CTCAE,v4 og Modified Ross Classification.
2. Å standardisere Rapportering av hjertefunksjoner ved hjelp av elektroniske ark på Cerner for dokumentasjon.