Профилактика индуцированной химиотерапией кардиотоксичности у детей с опухолями костей и острым миелоидным лейкозом

Исходная информация и обоснование: Наибольшее бремя онкологических заболеваний у детей ложится на развивающиеся страны, поскольку в этих странах проживает более 90% детей в мире. Более эффективные протоколы лечения заметно улучшили исход рака у детей. Пятилетняя общая выживаемость детей с онкологическими заболеваниями в целом улучшилась с примерно 30% в 1960-х годах до примерно 80% в настоящее время. Большинство современных протоколов лечения рака у детей используют антрациклины в качестве основного химиотерапевтического агента. Однако использование антрациклинов было ограничено их дозозависимыми кардиотоксическими побочными эффектами во время и после лечения. Многие выжившие после лечения антрациклинами имеют длительные проблемы из-за повреждения миокарда, такого как нарушение сократимости левого желудочка и кардиомиопатия, которые могут привести к явной сердечной недостаточности и повышенному риску смерти. Антрациклин-индуцированная клиническая сердечная недостаточность (A-CHF) является серьезной проблемой общественного здравоохранения среди подвергающегося воздействию населения, поскольку оно может не проявляться в течение многих лет и остается угрозой на всю жизнь. Это особая проблема у детей, лечившихся от рака, потому что есть надежда, что они выживут в течение нескольких десятилетий после лечения. Поскольку показатели выживаемости продолжают улучшаться, ресурсы, необходимые для прогнозирования, мониторинга и ухода за выжившими, также будут продолжать увеличиваться. Уже выявлено несколько факторов риска кардиотоксичности, вызванной антрациклинами. К немодифицируемым факторам риска относятся возраст на момент лечения, продолжительность жизни, пол и несколько генетических факторов. Другие важные факторы риска включают кумулятивную дозу антрациклинов, скорость введения, сопутствующее облучение и химиотерапевтические препараты. Было опробовано несколько подходов для предотвращения или сведения к минимуму кардиотоксичности. у онкологических больных. Структурные модификации антрациклинов, включая липосомальные антрациклины и аналоги антрациклинов, были разработаны с целью минимизировать сердечно-сосудистую токсичность. Эпирубицин и идарубицин, аналоги доксорубицина и даунорубицина, соответственно, обычно используются для лечения нескольких видов рака. Применение липосомальных антрациклинов значительно снижает кардиотоксичность антрациклинов, но не устраняет ее. Недавний метаанализ двух исследований показал, что частота как клинической, так и субклинической сердечной недостаточности была значительно ниже при использовании липосомальных антрациклинов, чем при использовании обычных антрациклинов, и что ответ опухоли и общая выживаемость существенно не отличались. Оба исследования были ограничены по объему, поскольку в них были включены только взрослые женщины с метастатическим раком молочной железы. Не было опубликовано рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих липосомальные и обычные антрациклины у детей.

Обсервационные исследования показали, что длительные инфузии антрациклинов снижают кардиотоксичность, чем болюсные инфузии. Однако рандомизированное контролируемое исследование не выявило статистически значимых различий в эхокардиографических параметрах в течение 8 лет после лечения пациентов, получавших непрерывную инфузию или болюсное введение.

Дексразоксан (единственный препарат, который, как доказано, снижает острую кардиотоксичность у взрослых, получающих антрациклины) в настоящее время не рекомендуется для детей из-за опасений по поводу увеличения частоты вторичных новообразований. (а также продемонстрировали заметное уменьшение неблагоприятных гистопатологических изменений миокарда у мышей, получавших антрациклины. Назначение иАПФ в качестве кардиозащитного средства изучалось у онкологических больных с высоким риском (определяемым по повышенному уровню тропонина I) и доказало свою эффективность. Роль иАПФ в предотвращении кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, ранее не изучалась в рандомизированных контролируемых условиях.

Надлежащая оценка и раннее прогнозирование кардиотоксичности требует консенсуса в отношении чувствительных и специфических методов мониторинга в педиатрической популяции. Тем не менее, в нескольких исследованиях рассматривалась быстро развивающаяся проблема оценки кардиотоксичности. Несколько сердечных биомаркеров использовались для мониторинга и прогнозирования кардиотоксичности. Среди этих маркеров: сердечный тропонин T (cTnT), сердечный тропонин I (cTnI), предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийуретический пептид (BNP), N-концевой про-BNP (NT-pro-BNP), перекись липидов сыворотки. и сывороточный карнитин. Несколько систематических обзоров выявили сложность оценки этих биомаркеров из-за ряда ограничений в проведенных исследованиях и высокой изменчивости. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы установить эффективность сердечных маркеров у детей и их связь с дозой антрациклина, а также их использование для прогнозирования индивидуального риска развития и прогрессирования кардиотоксичности.

Однако более поздние исследования показали, что тропонины предпочтительнее из-за их высокой чувствительности и специфичности, особенно в сочетании с методами визуализации.

Методы визуализации для диагностики и последующего наблюдения за кардиотоксичностью являются основным золотым стандартом. Эхокардиография (допплерография) является наиболее часто используемым методом из-за его высокой доступности и неинвазивности. Также использовалась радионуклидная ангиокардиография (РНК), включая MUGA. Хотя при получении и анализе результатов исследования РНК показывают более низкие индивидуальные различия и различия между наблюдателями, получена лишь ограниченная информация о диастолической функции. РНК также подвергают пациентов воздействию радиации.

Недавнее исследование продемонстрировало, что использование показателя работы миокарда, полученного с помощью тканевой допплерографии, является более надежным параметром для выявления желудочковой дисфункции, вызванной доксорубицином, по сравнению с допплерографией.

Таким образом, кардиотоксичность, вызванная антрациклинами, продолжает оставаться одной из самых сложных проблем, с которыми сталкиваются дети с онкологическими заболеваниями во время и после лечения. В настоящее время не существует единого мнения о наилучшем методе раннего выявления и мониторинга кардиотоксичности у детей с онкологическими заболеваниями. Тропонины, эхокардиография и тканевая допплерография показали многообещающие результаты в качестве эффективных методов, но они нуждаются в дальнейшем изучении, особенно в этой конкретной популяции. Также были опробованы несколько защитных агентов для предотвращения кардиотоксичности. Ингибиторы АПФ показали многообещающие результаты у взрослых больных раком, но они ранее не изучались у детей.

Цели исследования:

Цель исследования: (Инструкция: укажите цель, которую необходимо достичь) Профилактика и раннее выявление кардиотоксичности, вызванной химиотерапией, у детей с опухолями костей и острым миелоидным лейкозом.

Конкретные цели: (Инструкции: укажите детали каждой задачи, которые в конечном итоге приведут к достижению цели)

1. Определить частоту ранней и поздней (субклинической и клинической) кардиотоксичности при химиотерапии антрациклинами у детей с опухолями костей и ОМЛ и сопутствующие факторы риска.
2. Определить роль ACE-I в предотвращении кардиотоксичности, связанной с химиотерапией.
3. Определить роль тропонина I (TnI) как раннего маркера сердечной токсичности.
4. Измерить точность других радиологических методов раннего выявления кардиотоксичности, таких как тканевая допплеровская визуализация (TDI) и эхо-отслеживание спеклов (STE).

Второстепенные цели: (Инструкции: это второстепенные цели, которые могут быть изучены в ходе проекта, но не являются основными целями исследования, они являются необязательными и различаются в зависимости от типа исследования).

1. Стандартизировать мониторинг, оценку и классификацию кардиотоксичности на основе CTCAE, v4 и модифицированной классификации Росса.
2. Стандартизировать отчетность о сердечных функциях с использованием электронных таблиц Cerner для документирования.