Prävention von Chemotherapie-induzierter Kardiotoxizität bei Kindern mit Knochentumoren und akuter myeloischer Leukämie

Hintergrund und Begründung: Entwicklungsländer tragen die größte Last von Krebserkrankungen bei Kindern, da über 90 % der Kinder weltweit in diesen Ländern leben. Wirksamere Behandlungsprotokolle haben die Ergebnisse von Krebserkrankungen im Kindesalter deutlich verbessert. Das 5-Jahres-Gesamtüberleben für krebskranke Kinder im Allgemeinen hat sich von etwa 30 % in den 1960er Jahren auf derzeit etwa 80 % verbessert. Die meisten gegenwärtigen Behandlungsprotokolle für Krebs im Kindesalter verwenden Anthracycline als wesentliches Chemotherapeutikum. Die Anwendung von Anthrazyklinen wurde jedoch durch ihre dosisabhängigen kardiotoxischen Nebenwirkungen während und nach der Behandlung eingeschränkt. Viele Überlebende einer Anthrazyklin-Behandlung haben langfristige Probleme aufgrund von Myokardschäden wie eingeschränkter linksventrikulärer Kontraktilität und Kardiomyopathie, die zu offenkundiger Herzinsuffizienz und einem erhöhten Todesrisiko führen können. Anthrazyklin-induzierte klinische Herzinsuffizienz (A-CHF) ist eine große Besorgnis für die öffentliche Gesundheit innerhalb der exponierten Bevölkerung, da es möglicherweise viele Jahre lang nicht manifestiert wird und eine lebenslange Bedrohung bleibt. Es ist ein besonderes Problem bei Kindern, die wegen Krebs behandelt werden, weil man hofft, dass sie nach der Behandlung mehrere Jahrzehnte überleben werden. Da sich die Überlebensraten weiter verbessern, werden auch die Ressourcen, die zur Vorhersage, Überwachung und Versorgung der Überlebenden benötigt werden, weiter zunehmen. Es wurden bereits mehrere Risikofaktoren für eine durch Anthrazykline induzierte Kardiotoxizität identifiziert. Zu den nicht modifizierbaren Risikofaktoren gehören das Alter bei der Behandlung, die Überlebenszeit, das Geschlecht und wenige genetische Faktoren. Andere wichtige Risikofaktoren umfassen die kumulative Dosis von Anthrazyklinen, die Verabreichungsrate, die gleichzeitige Bestrahlung und Chemotherapeutika. Es wurden mehrere Ansätze versucht, um Kardiotoxizität zu verhindern oder zu minimieren bei Krebspatienten. Strukturelle Modifikationen von Anthracyclinen, einschließlich liposomaler Anthracycline und Anthracyclinanaloga, wurden mit der Absicht entwickelt, die kardiovaskuläre Toxizität zu minimieren. Epirubicin und Idarubicin, Analoga von Doxorubicin bzw. Daunorubicin, werden üblicherweise zur Behandlung einiger Krebsarten eingesetzt. Die Verwendung von liposomalen Anthrazyklinen reduziert die Kardiotoxizität von Anthrazyklinen erheblich, beseitigt sie jedoch nicht. Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von zwei Studien ergab, dass die Raten sowohl für klinische als auch für subklinische Herzinsuffizienz bei liposomalen Anthrazyklinen signifikant niedriger waren als bei herkömmlichen Anthrazyklinen und dass sich Tumoransprechen und Gesamtüberlebensraten nicht signifikant unterschieden. Der Umfang beider Studien war begrenzt, da nur erwachsene Frauen mit metastasiertem Brustkrebs eingeschlossen wurden. Es wurden keine randomisierten kontrollierten Studien zum Vergleich von liposomalen mit konventionellen Anthrazyklinen bei Kindern veröffentlicht.

Beobachtungsstudien haben gezeigt, dass eine verlängerte Infusion von Anthrazyklinen die Kardiotoxizität verringert als Bolusinfusionen. Eine randomisierte kontrollierte Studie berichtete jedoch bis zu 8 Jahre nach der Behandlung von Patienten, die entweder eine Dauerinfusion oder eine Bolusgabe erhielten, über keine statistisch signifikanten Unterschiede bei den echokardiographischen Parametern.

Dexrazoxan (der einzige Wirkstoff, der nachweislich die akute Kardiotoxizität bei Erwachsenen, die Anthrazykline erhalten, reduziert) wird derzeit nicht für Kinder empfohlen, da Bedenken hinsichtlich einer erhöhten Inzidenz sekundärer Neoplasien bestehen. Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitoren (ACEIs) haben in Mausmodellen eine deutliche Verringerung der toxischen Myokarditis gezeigt (und haben auch eine deutliche Abnahme unerwünschter histopathologischer myokardialer Veränderungen bei mit Anthrazyklinen behandelten Mäusen gezeigt. Die Verabreichung von ACEIs als kardioprotektives Mittel wurde bei Hochrisiko-Krebspatienten (definiert durch einen erhöhten Troponin-I-Wert) untersucht und hat sich als wirksam erwiesen. Die Rolle von ACEIs bei der Prävention von Anthrazyklin-induzierter Kardiotoxizität wurde zuvor nicht in einer randomisierten kontrollierten Umgebung untersucht.

Eine ordnungsgemäße Bewertung und frühzeitige Vorhersage der Kardiotoxizität erfordert einen Konsens über empfindliche und spezifische Überwachungsmethoden in der pädiatrischen Population. Mehrere Studien haben sich jedoch mit dem sich schnell entwickelnden Thema der Kardiotoxizitätsbewertung befasst. Mehrere kardiale Biomarker wurden verwendet, um die Kardiotoxizität zu überwachen und vorherzusagen. Zu diesen Markern gehören: Cardiac Troponin T (cTnT), Cardiac Troponin I (cTnI), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), Serum Lipid Peroxide und Serum-Carnitin. Mehrere systematische Übersichtsarbeiten haben die Schwierigkeit der Bewertung dieser Biomarker aufgrund mehrerer Einschränkungen in den durchgeführten Studien und der hohen Variabilität hervorgehoben. Weitere Forschung ist erforderlich, um die Wirksamkeit von Herzmarkern bei Kindern und ihren Zusammenhang mit der Anthrazyklin-Dosis sowie ihre Verwendung bei der Vorhersage des individuellen Risikos für die Entwicklung und das Fortschreiten der Kardiotoxizität festzustellen.

Neuere Studien haben jedoch gezeigt, dass Troponine aufgrund ihrer hohen Sensitivität und Spezifität bevorzugt werden, insbesondere wenn sie mit bildgebenden Verfahren gekoppelt sind.

Bildgebende Verfahren zur Diagnose und Nachsorge der Kardiotoxizität sind der wichtigste Goldstandard. Das Echokardiogramm (Doppler) ist aufgrund seiner hohen Verfügbarkeit und Nicht-Invasivität die am häufigsten verwendete Methode. Radionuklid-Angiokardiographie (RNA) einschließlich MUGA wurden ebenfalls verwendet. Obwohl RNA-Studien eine geringere intraindividuelle und intra-Beobachter-Variation bei der Gewinnung und Analyse von Ergebnissen aufweisen, werden nur begrenzte Informationen zur diastolischen Funktion erhalten. RNAs setzen Patienten auch Strahlung aus.

Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass die Verwendung des vom Gewebedoppler abgeleiteten Myokardleistungsindex ein robusterer Parameter bei der Erkennung einer durch Doxorubicin verursachten ventrikulären Dysfunktion im Vergleich zu Doppler ist.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die durch Anthrazykline induzierte Kardiotoxizität weiterhin eines der schwierigsten Probleme ist, mit denen krebskranke Kinder während und nach der Behandlung konfrontiert sind. Es besteht derzeit kein Konsens über die beste Methode zur Früherkennung und Überwachung von Kardiotoxizität bei Kindern mit Krebs. Troponine, Echokardiographie und Gewebedoppler haben vielversprechende Ergebnisse als wirksame Modalitäten gezeigt, aber sie müssen insbesondere in dieser spezifischen Population weiter untersucht werden. Es wurden auch mehrere Schutzmittel versucht, um Kardiotoxizität zu verhindern. ACE-Hemmer haben vielversprechende Ergebnisse bei erwachsenen Krebspatienten gezeigt, sie wurden jedoch bisher nicht in der pädiatrischen Population untersucht.

Ziele der Studie:

Ziel der Studie: (Anleitung: Nennen Sie das zu erreichende Ziel) Prävention und Früherkennung einer Chemotherapie-induzierten Kardiotoxizität bei Kindern mit Knochentumoren und akuter myeloischer Leukämie.

Spezifische Ziele: (Anweisung: Geben Sie die Details jedes Ziels an, das letztendlich zum Erreichen des Ziels führt)

1. Bestimmung der Inzidenz früher und später (subklinischer und klinischer) Kardiotoxizität während einer Anthrazyklin-Chemotherapie bei Kindern mit Knochentumoren und AML und damit verbundenen Risikofaktoren.
2. Bestimmung der Rolle von ACE-I bei der Verhinderung einer chemotherapiebedingten Kardiotoxizität
3. Bestimmung der Rolle von Troponin I (TnI) als früher Marker für Herztoxizität.
4. Messung der Genauigkeit anderer radiologischer Techniken zur Früherkennung von Kardiotoxizität wie Gewebe-Doppler-Bildgebung (TDI) und Speckle-Tracking-Echo (STE).

Nebenziele: (Anweisungen: Dies sind Nebenziele, die im Laufe des Projekts untersucht werden könnten, aber nicht die Hauptziele der Studie sind, sie sind optional und variieren je nach Art der Studie).

1. Zur Standardisierung der Überwachung, Bewertung und Einstufung der Kardiotoxizität auf der Grundlage von CTCAE, v4 und der modifizierten Ross-Klassifikation.
2. Standardisierung der Berichterstattung über Herzfunktionen unter Verwendung elektronischer Blätter auf Cerner zur Dokumentation.