Kemoterapian aiheuttaman kardiotoksisuuden ehkäisy lapsilla, joilla on luukasvaimet ja akuutti myelooinen leukemia

Tausta ja perustelut: Kehitysmaat kantavat suurimman taakan lasten syövistä, sillä yli 90 % maailman lapsista asuu näissä maissa. Tehokkaammat hoitoprotokollat ​​ovat merkittävästi parantaneet lasten syöpien tuloksia. Syöpää sairastavien lasten viiden vuoden kokonaiseloonjääminen on yleensä parantunut 1960-luvun noin 30 prosentista nykyiseen noin 80 prosenttiin. Suurin osa nykyisistä lasten syövän hoitomenetelmistä käyttää antrasykliinejä välttämättömänä kemoterapeuttisena aineena. Antrasykliinien käyttöä ovat kuitenkin rajoittaneet niiden annosriippuvaiset kardiotoksiset sivuvaikutukset hoidon aikana ja sen jälkeen. Monilla antrasykliinihoidosta selvinneillä on pitkäaikaisia ​​ongelmia sydänlihasvaurion, kuten vasemman kammion heikentyneen supistumiskyvyn ja kardiomyopatian vuoksi, jotka voivat johtaa avoimeen sydämen vajaatoimintaan ja lisääntyneeseen kuolemanriskiin. Antrasykliinin aiheuttama kliininen sydämen vajaatoiminta (A-CHF) on suuri kansanterveysongelma altistuneessa väestössä, koska se ei välttämättä ilmene moniin vuosiin ja on elinikäinen uhka. Se on erityinen ongelma syöpään hoidetuilla lapsilla, koska heidän toivotaan säilyvän hengissä useita vuosikymmeniä hoidon jälkeen. Kun eloonjäämisluvut paranevat, myös selviytyneiden ennustamiseen, seurantaan ja hoitoon tarvittavat resurssit kasvavat edelleen. Antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden riskitekijöitä on jo tunnistettu. Muuttumattomia riskitekijöitä ovat ikä hoidon aikana, eloonjäämisaika, sukupuoli ja muutamat geneettiset tekijät. Muita tärkeitä riskitekijöitä ovat kumulatiivinen antrasykliiniannos, antonopeus, samanaikainen säteilytys ja kemoterapeuttiset aineet. Sydäntoksisuuden ehkäisemiseksi tai minimoimiseksi on yritetty useita lähestymistapoja syöpäpotilailla. Antrasykliinien rakenteellisia modifikaatioita, mukaan lukien liposomaaliset antrasykliinit ja antrasykliinianalogit, on kehitetty tarkoituksena minimoida kardiovaskulaarinen toksisuus. Epirubisiinia ja idarubisiinia, vastaavasti doksorubisiinin ja daunorubisiinin analogeja, käytetään yleisesti muutamien syöpien hoitoon. Liposomaalisten antrasykliinien käyttö vähentää huomattavasti antrasykliinin kardiotoksisuutta, mutta ei poista sitä. Hiljattain tehdyssä kahden tutkimuksen meta-analyysissä havaittiin, että sekä kliinisen että subkliinisen sydämen vajaatoiminnan määrä oli merkittävästi alhaisempi liposomaalisilla antrasykliineillä kuin tavanomaisilla antrasykliineillä ja että kasvainvaste ja kokonaiseloonjäämisluvut eivät eronneet merkittävästi. Molemmat tutkimukset olivat laajuudeltaan rajallisia, koska vain metastaattista rintasyöpää sairastavat aikuiset naiset olivat mukana. Lapsilla ei ole julkaistu satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa liposomaaleja verrattaisiin tavanomaisiin antrasykliineihin.

Havaintotutkimukset ovat osoittaneet, että antrasykliinien pitkäaikainen infuusio vähentää kardiotoksisuutta kuin bolusinfuusiot. Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa ei kuitenkaan raportoitu tilastollisesti merkittäviä eroja kaikukardiografisissa parametreissa 8 vuoteen hoidon jälkeen potilailla, jotka saivat joko jatkuvaa infuusiota tai bolushoitoa.

Deksratsoksaania (ainoa lääke, jonka on todistettu vähentävän akuuttia sydäntoksisuutta antrasykliinejä saavilla aikuisilla) ei tällä hetkellä suositella lapsille, koska sekundaaristen kasvaimien esiintyvyyden lisääntyminen on herättänyt huolta. Angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät (ACEI) ovat osoittaneet toksisen sydänlihastulehduksen huomattavaa vähenemistä hiirimalleissa. (ja ovat myös osoittaneet huomattavaa haitallisten sydänlihaksen histopatologisten muutosten vähenemistä antrasykliineillä hoidetuilla hiirillä. ACEI-lääkkeiden antamista sydäntä suojaavana aineena tutkittiin korkean riskin syöpäpotilailla (määritelty kohonneen troponiini I -arvon perusteella), ja se osoittautui tehokkaaksi. ACEI:iden roolia antrasykliinien aiheuttaman kardiotoksisuuden ehkäisyssä ei tutkittu aiemmin satunnaistetussa kontrolloidussa ympäristössä.

Kardiotoksisuuden asianmukainen arviointi ja varhainen ennustaminen edellyttävät yksimielisyyttä herkistä ja erityisistä seurantamenetelmistä lapsiväestössä. Useat tutkimukset ovat kuitenkin käsitelleet nopeasti kehittyvää kardiotoksisuuden arviointia. Useita sydämen biomarkkereita on käytetty kardiotoksisuuden seurantaan ja ennustamiseen. Näitä markkereita ovat: sydämen troponiini T (cTnT), sydämen troponiini I (cTnI), eteisnatriureettinen peptidi (ANP), aivojen natriureettinen peptidi (BNP), N-terminaalinen pro-BNP (NT-pro-BNP), seerumin lipidiperoksidi ja seerumin karnitiini. Useat systemaattiset katsaukset ovat korostaneet näiden biomarkkerien arvioinnin vaikeuksia suoritettujen tutkimusten useiden rajoitusten ja suuren vaihtelun vuoksi. Lisätutkimusta tarvitaan lasten sydänmarkkerien tehokkuuden ja niiden yhteyden antrasykliiniannokseen sekä niiden käytön arvioimiseksi yksilöllisen kardiotoksisuuden kehittymisen ja etenemisen riskin arvioimiseksi.

Uudemmat tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet, että troponiinit ovat suositeltavia niiden korkean herkkyyden ja spesifisyyden vuoksi, erityisesti yhdistettynä kuvantamismenetelmiin.

Kardiotoksisuuden diagnoosin ja seurannan kuvantamismenetelmät ovat tärkein kultastandardi. Ekokardiogrammi (Doppler) on yleisimmin käytetty menetelmä korkean käytettävyyden ja ei-invasiivisuuden vuoksi. Radionuklidiangiokardiografiaa (RNA) mukaan lukien MUGA on myös käytetty. Vaikka RNA-tutkimukset osoittavat pienempiä yksilöiden ja havaintojen välisiä vaihteluita tuloksia hankittaessa ja analysoitaessa, diastolisesta toiminnasta saadaan vain rajoitettua tietoa. RNA:t altistavat myös potilaat säteilylle.

Äskettäinen tutkimus on osoittanut, että kudosdopplerista johdetun sydänlihaksen suorituskykyindeksin käyttö on Doppleriin verrattuna vahvempi parametri doksorubisiinin aiheuttaman kammioiden toimintahäiriön havaitsemisessa.

Yhteenvetona voidaan todeta, että antrasykliinien aiheuttama kardiotoksisuus on edelleen yksi haastavimmista syöpää sairastavien lasten ongelmista hoidon aikana ja sen jälkeen. Tällä hetkellä ei ole yksimielisyyttä parhaasta menetelmästä sydäntoksisuuden varhaiseen havaitsemiseen ja seurantaan syöpää sairastavilla lapsilla. Troponiinit, kaikukardiografia ja kudosdoppler ovat osoittaneet lupaavia tuloksia tehokkaina menetelminä, mutta niitä on tutkittava edelleen erityisesti tässä populaatiossa. Useita suoja-aineita on myös yritetty ehkäistä sydäntoksisuutta. ACE-estäjät ovat osoittaneet lupaavia tuloksia aikuisilla syöpäpotilailla, mutta niitä ei ole aiemmin tutkittu lapsiväestössä.

Tutkimuksen tavoitteet:

Tutkimuksen tavoite: (Ohjeet: ilmoita tavoite, jonka sinun on saavutettava) Kemoterapian aiheuttaman kardiotoksisuuden ehkäisy ja varhainen havaitseminen lapsilla, joilla on luukasvaimet ja akuutti myelooinen leukemia.

Erityistavoitteet: (Ohjeet: kerro kunkin tavoitteen yksityiskohdat, jotka lopulta johtavat tavoitteen saavuttamiseen)

1. Varhaisen ja myöhäisen (subkliinisen ja kliinisen) kardiotoksisuuden ilmaantuvuuden määrittäminen antrasykliinikemoterapian aikana lapsilla, joilla on luukasvaimet ja AML sekä niihin liittyvät riskitekijät.
2. Selvittää ACE-I:n rooli kemoterapiaan liittyvän kardiotoksisuuden ehkäisyssä
3. Troponiini I:n (TnI) roolin määrittäminen sydäntoksisuuden varhaisena merkkiaineena.
4. Mittaa muiden radiologisten tekniikoiden tarkkuutta kardiotoksisuuden varhaiseen havaitsemiseen, kuten Tissue Doppler Imaging (TDI) ja Speckle-tracking Echo (STE).

Toissijaiset tavoitteet: (Ohjeet: nämä ovat sivutavoitteita, joita voidaan tutkia projektin aikana, mutta jotka eivät ole tutkimuksen päätavoitteita, ne ovat valinnaisia ​​ja vaihtelevat tutkimuksen tyypin mukaan).

1. Kardiotoksisuuden seurannan, arvioinnin ja luokittelun standardointi CTCAE,v4- ja Modified Ross -luokituksen perusteella.
2. Sydämen toimintojen raportoinnin standardointi käyttämällä Cernerin sähköisiä arkkeja dokumentointia varten.