Preventie van door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit bij kinderen met bottumoren en acute myeloïde leukemie

achtergrond en grondgedachte: Ontwikkelingslanden dragen de grootste last van kanker bij kinderen, aangezien meer dan 90% van de kinderen in de wereld in deze landen wonen. Effectievere behandelingsprotocollen hebben de uitkomst van kanker bij kinderen aanzienlijk verbeterd. De algehele overleving na 5 jaar voor kinderen met kanker in het algemeen is verbeterd van ongeveer 30% in de jaren zestig tot ongeveer 80% nu. De meeste van de huidige behandelingsprotocollen voor kanker bij kinderen gebruiken antracyclines als een essentieel chemotherapeutisch middel. Het gebruik van antracyclines is echter beperkt door hun dosisafhankelijke cardiotoxische bijwerkingen tijdens en na de behandeling. Veel overlevenden van behandeling met anthracycline hebben langdurige problemen als gevolg van myocardbeschadiging, zoals verminderde contractiliteit van het linkerventrikel en cardiomyopathie, wat kan leiden tot openlijk hartfalen en een verhoogd risico op overlijden. Door anthracycline geïnduceerd klinisch hartfalen (A-CHF) is een een groot probleem voor de volksgezondheid onder de blootgestelde bevolking, aangezien het zich mogelijk pas vele jaren voordoet en een levenslange bedreiging blijft. Het is een bijzonder probleem bij kinderen die voor kanker worden behandeld, omdat men hoopt dat ze na de behandeling tientallen jaren zullen overleven. Naarmate de overlevingspercentages blijven verbeteren, zullen de middelen die nodig zijn om overlevenden te voorspellen, te monitoren en te verzorgen, ook blijven toenemen. Er zijn al verschillende risicofactoren geïdentificeerd voor door anthracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit. Tot de niet-aanpasbare risicofactoren behoren leeftijd bij behandeling, duur van de overleving, geslacht en enkele genetische factoren. Andere belangrijke risicofactoren zijn onder meer de cumulatieve dosis anthracyclines, de toedieningssnelheid, gelijktijdige bestraling en chemotherapeutica. bij kankerpatiënten. Structurele modificaties van anthracyclines, waaronder liposomale anthracyclines en anthracycline-analogen, zijn ontwikkeld met de bedoeling cardiovasculaire toxiciteit te minimaliseren. Epirubicine en idarubicine, respectievelijk analogen van doxorubicine en daunorubicine, worden vaak gebruikt om enkele soorten kanker te behandelen. Het gebruik van liposomale anthracyclines vermindert de anthracycline-cardiotoxiciteit aanzienlijk, maar elimineert deze niet. Uit een recente meta-analyse van twee onderzoeken bleek dat de percentages voor zowel klinisch als subklinisch hartfalen significant lager waren bij liposomale anthracyclines dan bij conventionele anthracyclines en dat tumorrespons en algehele overlevingspercentages niet significant verschilden. Beide studies hadden een beperkte omvang omdat alleen volwassen vrouwen met uitgezaaide borstkanker werden geïncludeerd. Er zijn geen gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarin liposomaal wordt vergeleken met conventionele antracyclines bij kinderen.

Observationele studies hebben aangetoond dat langdurige infusie van antracyclines cardiotoxiciteit vermindert dan bolusinfusies. Een gerandomiseerde, gecontroleerde studie rapporteerde echter geen statistisch significante verschillen in echocardiografische parameters tot 8 jaar na behandeling van patiënten die een continu infuus of een bolustoediening kregen.

Dexrazoxaan (het enige middel waarvan bewezen is dat het acute cardiotoxiciteit vermindert bij volwassenen die anthracyclines krijgen) wordt momenteel niet aanbevolen bij kinderen vanwege geuite bezorgdheid over een verhoogde incidentie van secundaire neoplasmata. Angiotensine-converterende enzymremmers (ACE-remmers) hebben een duidelijke vermindering van toxische myocarditis aangetoond in muismodellen (en hebben ook een duidelijke afname laten zien van ongunstige myocardiale histopathologische veranderingen bij muizen die werden behandeld met anthracyclines. Toediening van ACEI's als cardioprotectief middel is onderzocht bij kankerpatiënten met een hoog risico (gedefinieerd door een verhoogde troponine I-waarde) en het is bewezen dat het effectief is . De rol van ACEI's bij de preventie van door anthracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit was niet eerder onderzocht in een gerandomiseerde gecontroleerde setting.

Een goede evaluatie en vroege voorspelling van cardiotoxiciteit vereist een consensus over gevoelige en specifieke monitoringmethoden bij de pediatrische populatie. Verschillende onderzoeken hebben echter aandacht besteed aan de snel evoluerende kwestie van de beoordeling van cardiotoxiciteit. Er zijn verschillende cardiale biomarkers gebruikt om cardiotoxiciteit te bewaken en te voorspellen. Onder die markers zijn: Cardiac Troponin T (cTnT), Cardiac Troponin I (cTnI), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), N-terminaal pro-BNP (NT-pro-BNP), Serum Lipid Peroxide , en serumcarnitine. Verschillende systematische reviews hebben de moeilijkheid benadrukt om die biomarkers te beoordelen vanwege verschillende beperkingen in uitgevoerde onderzoeken en hoge variabiliteit. Verder onderzoek is nodig om de effectiviteit van cardiale markers bij kinderen vast te stellen, en hun verband met de dosis anthracycline, en hun gebruik bij het voorspellen van individueel risico voor de ontwikkeling en progressie van cardiotoxiciteit.

Recentere studies hebben echter aangetoond dat troponinen de voorkeur genieten vanwege hun hoge gevoeligheid en specificiteit, vooral in combinatie met beeldvormingsmodaliteiten.

Beeldvormingsmodaliteiten voor diagnose en follow-up van cardiotoxiciteit zijn de belangrijkste gouden standaard. Echocardiogram (Doppler) is de meest gebruikte methode vanwege de hoge beschikbaarheid en niet-invasiviteit. Radionuclide angiocardiografie (RNA) inclusief MUGA is ook gebruikt. Hoewel RNA-onderzoeken een lagere intra-individuele en intra-waarnemersvariatie vertonen bij het verkrijgen en analyseren van resultaten, wordt er slechts beperkte informatie over de diastolische functie verkregen. RNA's stellen patiënten ook bloot aan straling.

Een recente studie heeft aangetoond dat het gebruik van Tissue Doppler-afgeleide myocardiale prestatie-index een robuustere parameter is bij de detectie van ventriculaire disfunctie veroorzaakt door doxorubicine in vergelijking met Doppler.

Samengevat, door antracyclines geïnduceerde cardiotoxiciteit blijft een van de meest uitdagende problemen waarmee kinderen met kanker tijdens en na de behandeling worden geconfronteerd. Er bestaat momenteel geen consensus over de beste methode voor vroege detectie en monitoring van cardiotoxiciteit bij kinderen met kanker. Troponinen, echocardiografie en weefseldoppler hebben veelbelovende resultaten laten zien als effectieve modaliteiten, maar ze moeten verder worden bestudeerd, vooral in deze specifieke populatie. Er zijn ook verschillende beschermende middelen geprobeerd om cardiotoxiciteit te voorkomen. ACE-remmers hebben veelbelovende resultaten opgeleverd bij volwassen kankerpatiënten, maar ze zijn nog niet eerder onderzocht bij pediatrische patiënten.

Doelstellingen van het onderzoek:

Doel van de studie: (Instructies: vermeld het doel dat u moet bereiken) Preventie en vroege detectie van door chemotherapie geïnduceerde cardiotoxiciteit bij kinderen met bottumoren en acute myeloïde leukemie.

Specifieke doelstellingen: (Instructies: vermeld de details van elk doel dat uiteindelijk zal leiden tot het bereiken van het doel)

1. Vaststellen van de incidentie van vroege en late (subklinische en klinische) cardiotoxiciteit tijdens chemotherapie met anthracycline bij kinderen met bottumoren en AML, en bijbehorende risicofactoren.
2. Vaststellen van de rol van ACE-I bij het voorkomen van aan chemotherapie gerelateerde cardiotoxiciteit
3. Om de rol van troponine I (TnI) als een vroege marker van cardiale toxiciteit te bepalen.
4. Om de nauwkeurigheid te meten van andere radiologische technieken voor vroege detectie van cardiotoxiciteit, zoals Tissue Doppler Imaging (TDI) en Speckle-tracking Echo (STE).

Secundaire doelstellingen: (Instructies: dit zijn subdoelstellingen die in de loop van het project kunnen worden bestudeerd, maar zijn niet de hoofddoelstellingen van de studie, ze zijn optioneel en variëren afhankelijk van het type studie).

1. Het standaardiseren van de monitoring, evaluatie en indeling van cardiotoxiciteit op basis van CTCAE,v4 en Modified Ross Classification.
2. Rapportering van hartfuncties standaardiseren met behulp van elektronische bladen op Cerner voor documentatie.