骨腫瘍および急性骨髄性白血病の小児における化学療法誘発性心毒性の予防

背景と理論的根拠: 開発途上国は、世界の子供の 90% 以上がこれらの国に住んでいるため、小児がんの最大の負担を負っています。 より効果的な治療プロトコルにより、小児がんの転帰が著しく改善されました。 一般に、小児がんの 5 年全生存率は、1960 年代の約 30% から現在の約 80% に改善されています。 小児がんの現在の治療プロトコルのほとんどは、必須の化学療法剤としてアントラサイクリンを利用しています。 しかし、アントラサイクリンの使用は、治療中および治療後の用量依存性心毒性副作用によって制限されてきました。 アントラサイクリン治療のサバイバーの多くは、左心室収縮障害や心筋症などの心筋損傷のために長期的な問題を抱えており、明らかな心不全や死亡リスクの増加につながる可能性があります。これは、暴露された集団内の主要な公衆衛生上の懸念であり、何年にもわたって現れない可能性があり、生涯にわたる脅威のままです。 がん治療を受けた子供は、治療後数十年生存することが期待されているため、特に問題となります。 生存率が向上し続けるにつれて、生存者の予測、監視、およびケアに必要なリソースも増加し続けます。 修正不可能な危険因子には、治療時の年齢、生存期間、性別、およびいくつかの遺伝的要因があります。その他の重要な危険因子には、アントラサイクリンの累積投与量、投与率、併用照射および化学療法剤が含まれます。がん患者で。 リポソーム アントラサイクリンおよびアントラサイクリン類似体を含むアントラサイクリンの構造修飾は、心血管毒性を最小限に抑えることを意図して開発されています。 それぞれドキソルビシンとダウノルビシンの類似体であるエピルビシンとイダルビシンは、少数の種類のがんの治療に一般的に使用されています。 リポソーム アントラサイクリンの使用は、アントラサイクリンの心毒性を大幅に軽減しますが、排除するわけではありません。 2 つの研究の最近のメタアナリシスでは、臨床的心不全と無症状の心不全の両方の発生率が、従来のアントラサイクリンよりもリポソーム アントラサイクリンで有意に低く、腫瘍反応と全生存率に有意な差がないことがわかりました。 どちらの研究も、転移性乳がんの成人女性のみを対象としたため、範囲が限定されていました。 小児におけるリポソームと従来のアントラサイクリンを比較したランダム化比較試験は発表されていません。

観察研究は、アントラサイクリンの長期注入がボーラス注入よりも心毒性を軽減することを示しています。 しかし、無作為対照試験では、持続注入またはボーラス投与のいずれかを受けた患者の治療後 8 年まで、心エコー検査パラメーターに統計的に有意な差は報告されていません。

デクスラゾキサン (アントラサイクリン系薬剤を投与されている成人の急性心毒性を軽減することが証明されている唯一の薬剤) は、二次腫瘍の発生率の増加に関する懸念が高まっているため、現在、子供には推奨されていません。 （また、アントラサイクリンで治療したマウスでは、心筋の有害な組織病理学的変化が著しく減少したことも示されています。 心臓保護剤としてのACEIの投与は、高リスクのがん患者（トロポニンI値の増加によって定義される）で研究され、有効であることが証明されました. アントラサイクリン誘発性心毒性の予防におけるACEIの役割は、無作為化された制御設定では以前に調べられていませんでした。

心毒性の適切な評価と早期予測には、小児集団における高感度で特異的なモニタリング方法に関するコンセンサスが必要です。 しかし、いくつかの研究は、心毒性評価の急速に進化する問題に対処しています。 心臓毒性を監視および予測するために、いくつかの心臓バイオマーカーが使用されています。 これらのマーカーには、心臓トロポニン T (cTnT)、心臓トロポニン I (cTnI)、心房性ナトリウム利尿ペプチド (ANP)、脳ナトリウム利尿ペプチド (BNP)、N 末端 pro-BNP (NT-pro-BNP)、血清過酸化脂質があります。 、および血清カルニチン。 いくつかの体系的なレビューでは、実施された研究におけるいくつかの制限と高い変動性のために、これらのバイオマーカーを評価することの難しさが強調されています。 小児における心筋マーカーの有効性、アントラサイクリン投与量との関連性、および心毒性の発症および進行に対する個人のリスクの予測におけるそれらの使用を確立するには、さらなる研究が必要です。

しかし、より最近の研究では、トロポニンは感度と特異性が高いため、特に画像診断法と組み合わせた場合に好まれることが示されています。

心毒性の診断とフォローアップのための画像診断法は、主要なゴールド スタンダードです。 心エコー図 (ドップラー) は、可用性が高く非侵襲性であるため、最も一般的に使用される方法です。 MUGA を含む放射性核種心血管造影 (RNA) も使用されています。 RNA研究は、結果を取得して分析する際に個人内および観察者内の変動が少ないことを示しますが、拡張機能に関する限られた情報しか得られません。 RNA も患者を放射線にさらします。

最近の研究では、組織ドップラー由来の心筋性能指数の使用が、ドップラーと比較した場合、ドキソルビシンによって引き起こされる心室機能障害の検出においてより堅牢なパラメーターであることが実証されています。

要約すると、アントラサイクリン誘発性心毒性は、治療中および治療後に小児がんが直面する最も困難な問題の 1 つであり続けています。 小児がんの心毒性を早期に発見し、モニタリングするための最良の方法について、現時点でコンセンサスは存在しません。 トロポニン、心エコー検査、および組織ドップラーは、効果的なモダリティとして有望な結果を示していますが、特にこの特定の集団でさらに研究する必要があります. 心毒性を防ぐために、いくつかの保護剤も試みられています。 ACE阻害薬は成人のがん患者に有望な結果を示していますが、小児集団ではこれまで研究されていません.

調査の目的:

研究の目的: (指示: 達成する必要がある目標を述べてください) 骨腫瘍および急性骨髄性白血病の小児における化学療法誘発性心毒性の予防と早期発見。

具体的な目標: (指示: 最終的に目標の達成につながる各目標の詳細を記述します)

1. 骨腫瘍および AML の小児におけるアントラサイクリン化学療法中の早期および後期 (無症状および臨床) 心毒性の発生率、および関連する危険因子を特定すること。
2. 化学療法関連の心毒性の予防におけるACE-Iの役割を決定する
3. 心毒性の初期マーカーとしてのトロポニン I (TnI) の役割を決定する。
4. 組織ドップラー イメージング (TDI) やスペックル トラッキング エコー (STE) など、心毒性の早期発見のための他の放射線技術の精度を測定する。

副次的な目的: (説明: これらは、プロジェクトの過程で研究できる副次的な目的ですが、研究の主な目的ではありません。これらはオプションであり、研究の種類によって異なります)。

1. CTCAE,v4 および Modified Ross Classification に基づく心毒性のモニタリング、評価、等級付けを標準化すること。
2. Cerner の電子シートを文書化に使用して、心機能の報告を標準化する。