Prevenção da Cardiotoxicidade Induzida por Quimioterapia em Crianças com Tumores Ósseos e Leucemia Mielóide Aguda

histórico e justificativa: Os países em desenvolvimento carregam a maior carga de câncer infantil, pois mais de 90% das crianças do mundo vivem nesses países. Protocolos de tratamento mais eficazes melhoraram significativamente o resultado dos cânceres infantis. A sobrevida global em 5 anos para crianças com câncer em geral melhorou de cerca de 30% na década de 1960 para cerca de 80% atualmente. A maioria dos protocolos de tratamento atuais para câncer infantil utiliza antraciclinas como um agente quimioterápico essencial. No entanto, o uso de antraciclinas tem sido limitado por seus efeitos colaterais cardiotóxicos dependentes da dose durante e após o tratamento. Muitos sobreviventes do tratamento com antraciclina têm problemas de longo prazo devido a danos no miocárdio, como contratilidade ventricular esquerda prejudicada e cardiomiopatia, que podem levar a insuficiência cardíaca evidente e aumento do risco de morte. A insuficiência cardíaca clínica induzida por antraciclina (A-CHF) é um grande preocupação de saúde pública na população exposta, pois pode não se manifestar por muitos anos e continua sendo uma ameaça vitalícia. É um problema particular em crianças tratadas de câncer porque espera-se que elas sobrevivam por várias décadas após o tratamento. À medida que as taxas de sobrevivência continuam a melhorar, os recursos necessários para prever, monitorar e cuidar dos sobreviventes também continuarão a aumentar. Vários fatores de risco já foram identificados para a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas. Entre os fatores de risco não modificáveis ​​estão idade no tratamento, tempo de sobrevida, sexo e poucos fatores genéticos. Outros fatores de risco importantes incluem dose cumulativa de antraciclinas, taxa de administração, irradiação concomitante e agentes quimioterápicos. em pacientes com câncer. Modificações estruturais de antraciclinas, incluindo antraciclinas lipossomais e análogos de antraciclinas, foram desenvolvidas com a intenção de minimizar a toxicidade cardiovascular. A epirrubicina e a idarrubicina, análogos da doxorrubicina e daunorrubicina, respectivamente, são comumente usadas para tratar alguns tipos de câncer. O uso de antraciclinas lipossomais reduz consideravelmente a cardiotoxicidade da antraciclina, mas não a elimina. Uma meta-análise recente de dois estudos constatou que as taxas de insuficiência cardíaca clínica e subclínica foram significativamente menores com antraciclinas lipossomais do que com antraciclinas convencionais e que a resposta do tumor e as taxas de sobrevida global não diferiram significativamente. Ambos os estudos foram limitados em escopo porque apenas mulheres adultas com câncer de mama metastático foram incluídas. Nenhum estudo randomizado controlado comparando lipossomal com antraciclinas convencionais em crianças foi publicado.

Estudos observacionais demonstraram que a infusão prolongada de antraciclinas reduz a cardiotoxicidade do que as infusões em bolus. No entanto, um estudo controlado randomizado não relatou diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros ecocardiográficos até 8 anos após o tratamento de pacientes que receberam infusão contínua ou administração em bolus.

Dexrazoxane (o único agente comprovadamente capaz de reduzir a cardiotoxicidade aguda em adultos recebendo antraciclinas) não é atualmente recomendado em crianças devido a preocupações levantadas sobre o aumento da incidência de neoplasias secundárias. (e também mostraram diminuição acentuada nas alterações histopatológicas adversas do miocárdio em camundongos tratados com antraciclinas. A administração de IECA como agente cardioprotetor foi estudada em pacientes com câncer de alto risco (definido pelo valor aumentado de troponina I) e provou ser eficaz. O papel dos IECAs na prevenção da cardiotoxicidade induzida por antraciclinas não foi examinado antes em um ambiente controlado randomizado.

A avaliação adequada e a previsão precoce de cardiotoxicidade requerem um consenso sobre métodos de monitoramento sensíveis e específicos na população pediátrica. No entanto, vários estudos abordaram a questão em rápida evolução da avaliação da cardiotoxicidade. Vários biomarcadores cardíacos têm sido usados ​​para monitorar e prever a cardiotoxicidade. Entre esses marcadores estão: Troponina Cardíaca T (cTnT), Troponina Cardíaca I (cTnI), Peptídeo Natriurético Atrial (ANP), Peptídeo Natriurético Cerebral (BNP), pró-BNP N-terminal (NT-pró-BNP), Peróxido Lipídico Sérico , e Carnitina Sérica. Várias revisões sistemáticas destacam a dificuldade de avaliar esses biomarcadores devido a várias limitações nos estudos realizados e alta variabilidade. Mais pesquisas são necessárias para estabelecer a eficácia dos marcadores cardíacos em crianças e sua ligação com a dose de antraciclina e seu uso na previsão do risco individual para o desenvolvimento e progressão da cardiotoxicidade.

No entanto, estudos mais recentes mostraram que as troponinas são preferidas devido à sua alta sensibilidade e especificidade, especialmente quando associadas a modalidades de imagem.

As modalidades de imagem para diagnóstico e acompanhamento da cardiotoxicidade são o principal padrão-ouro. O ecocardiograma (Doppler) é o método mais utilizado devido à sua alta disponibilidade e não invasividade. A angiocardiografia com radionuclídeos (RNA), incluindo MUGA, também foi usada. Embora os estudos de RNA apresentem menor variação intraindividual e intraobservador na obtenção e análise dos resultados, apenas informações limitadas sobre a função diastólica são obtidas. Os RNAs também expõem os pacientes à radiação.

Um estudo recente demonstrou que o uso do índice de desempenho miocárdico derivado do Doppler tecidual é um parâmetro mais robusto na detecção da disfunção ventricular causada pela doxorrubicina quando comparado ao Doppler.

Em resumo, a cardiotoxicidade induzida por antraciclinas continua a ser um dos problemas mais desafiadores enfrentados por crianças com câncer durante e após o tratamento. Não existe consenso atual sobre o melhor método para detecção precoce e monitoramento de cardiotoxicidade em crianças com câncer. Troponinas, ecocardiograma e Doppler tecidual têm mostrado resultados promissores como modalidades eficazes, mas precisam ser mais estudados especialmente nessa população específica. Vários agentes protetores também foram tentados para prevenir a cardiotoxicidade. Os inibidores da ECA mostraram resultados promissores em pacientes adultos com câncer, mas não foram estudados antes na população pediátrica.

Objetivos do estudo:

Objetivo do estudo: (Instruções: indique o objetivo que você precisa alcançar) Prevenção e detecção precoce de cardiotoxicidade induzida por quimioterapia em crianças com tumores ósseos e leucemia mielóide aguda.

Objetivos Específicos: (Instruções: indicar os detalhes de cada objetivo que finalmente levará ao alcance da meta)

1. Determinar a incidência de cardiotoxicidade precoce e tardia (subclínica e clínica) durante a quimioterapia com antraciclina em crianças com tumores ósseos e LMA, e fatores de risco associados.
2. Determinar o papel da ECA-I na prevenção da cardiotoxicidade relacionada à quimioterapia
3. Determinar o papel da troponina I (TnI) como um marcador precoce de toxicidade cardíaca.
4. Medir a precisão de outras técnicas radiológicas para detecção precoce de cardiotoxicidade, como Tissue Doppler Imaging (TDI) e Speckle-tracking Echo (STE).

Objetivos Secundários: (Instruções: são objetivos subsidiários que podem ser estudados no decorrer do projeto, mas não são os objetivos principais do estudo, são opcionais e variam de acordo com o tipo de estudo).

1. Padronizar o monitoramento, avaliação e classificação da cardiotoxicidade com base na CTCAE,v4 e na Classificação de Ross Modificada.
2. Padronizar relatórios de funções cardíacas usando folhas eletrônicas no Cerner para documentação.