Prevenzione della cardiotossicità indotta dalla chemioterapia nei bambini con tumori ossei e leucemia mieloide acuta

Contesto e motivazione: i paesi in via di sviluppo sopportano il peso maggiore dei tumori infantili poiché oltre il 90% dei bambini del mondo vive in questi paesi. Protocolli di trattamento più efficaci hanno notevolmente migliorato l'esito dei tumori infantili. La sopravvivenza globale a 5 anni per i bambini con cancro in generale è migliorata da circa il 30% negli anni '60 a circa l'80% attuale. La maggior parte degli attuali protocolli di trattamento per il cancro infantile utilizza le antracicline come agente chemioterapico essenziale. Tuttavia, l'uso delle antracicline è stato limitato dai loro effetti collaterali cardiotossici dipendenti dalla dose durante e dopo il trattamento. Molti sopravvissuti al trattamento con antracicline hanno problemi a lungo termine a causa del danno miocardico come ridotta contrattilità ventricolare sinistra e cardiomiopatia, che possono portare a insufficienza cardiaca conclamata e un aumento del rischio di morte. L'insufficienza cardiaca clinica indotta da antracicline (A-CHF) è un principale preoccupazione per la salute pubblica all'interno della popolazione esposta in quanto potrebbe non manifestarsi per molti anni e rimane una minaccia per tutta la vita. È un problema particolare nei bambini trattati per cancro perché si spera che sopravvivano per diversi decenni dopo il trattamento. Poiché i tassi di sopravvivenza continuano a migliorare, anche le risorse necessarie per prevedere, monitorare e curare i sopravvissuti continueranno ad aumentare. Diversi fattori di rischio sono già stati identificati per la cardiotossicità indotta dalle antracicline. Tra i fattori di rischio non modificabili vi sono l'età al trattamento, la durata della sopravvivenza, il sesso e pochi fattori genetici Altri importanti fattori di rischio includono la dose cumulativa di antracicline, la velocità di somministrazione, l'irradiazione concomitante e gli agenti chemioterapici Sono stati tentati diversi approcci per prevenire o ridurre al minimo la cardiotossicità nei malati di cancro. Le modifiche strutturali delle antracicline, comprese le antracicline liposomiali e gli analoghi delle antracicline, sono state sviluppate con l'intenzione di ridurre al minimo la tossicità cardiovascolare. L'epirubicina e l'idarubicina, analoghi rispettivamente della doxorubicina e della daunorubicina, sono comunemente usate per trattare pochi tipi di cancro. L'uso di antracicline liposomiali riduce considerevolmente la cardiotossicità da antracicline ma non la elimina. Una recente meta-analisi di due studi ha rilevato che i tassi di insufficienza cardiaca sia clinica che subclinica erano significativamente inferiori con le antracicline liposomiali rispetto alle antracicline convenzionali e che la risposta del tumore e i tassi di sopravvivenza globale non differivano in modo significativo. Entrambi gli studi avevano una portata limitata perché erano incluse solo donne adulte con carcinoma mammario metastatico. Non sono stati pubblicati studi controllati randomizzati che confrontino le antracicline liposomiali con quelle convenzionali nei bambini.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'infusione prolungata di antracicline riduce la cardiotossicità rispetto alle infusioni in bolo. Tuttavia, uno studio controllato randomizzato non ha riportato differenze statisticamente significative nei parametri ecocardiografici fino a 8 anni dopo il trattamento di pazienti trattati con infusione continua o somministrazione in bolo.

Il dexrazoxano (l'unico agente che ha dimostrato di ridurre la cardiotossicità acuta negli adulti trattati con antracicline) non è attualmente raccomandato nei bambini a causa dei timori sollevati di una maggiore incidenza di neoplasie secondarie. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) hanno mostrato una marcata riduzione della miocardite tossica nei modelli murini (e hanno anche mostrato una marcata diminuzione dei cambiamenti istopatologici avversi del miocardio nei topi trattati con antracicline. La somministrazione di ACEI come agente cardioprotettivo è stata studiata in pazienti oncologici ad alto rischio (definiti dall'aumento del valore di troponina I) e si è dimostrata efficace. Il ruolo degli ACEI nella prevenzione della cardiotossicità indotta dalle antracicline non è stato esaminato prima in un contesto controllato randomizzato.

Una corretta valutazione e una previsione precoce della cardiotossicità richiedono un consenso su metodi di monitoraggio sensibili e specifici nella popolazione pediatrica. Tuttavia, diversi studi hanno affrontato la questione in rapida evoluzione della valutazione della cardiotossicità. Diversi biomarcatori cardiaci sono stati utilizzati per monitorare e prevedere la cardiotossicità. Tra questi marcatori vi sono: Troponina cardiaca T (cTnT), Troponina cardiaca I (cTnI), Peptide natriuretico atriale (ANP), Peptide natriuretico cerebrale (BNP), Pro-BNP N-terminale (NT-pro-BNP), Perossido lipidico sierico e carnitina sierica. Diverse revisioni sistematiche hanno evidenziato la difficoltà di valutare tali biomarcatori a causa di numerose limitazioni negli studi eseguiti e dell'elevata variabilità. Sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire l'efficacia dei marcatori cardiaci nei bambini, il loro legame con la dose di antracicline e il loro uso nella previsione del rischio individuale per lo sviluppo e la progressione della cardiotossicità.

Tuttavia, studi più recenti hanno dimostrato che le troponine sono preferite per la loro elevata sensibilità e specificità, soprattutto se abbinate a modalità di imaging.

Le modalità di imaging per la diagnosi e il follow-up della cardiotossicità sono il principale gold standard. L'ecocardiogramma (Doppler) è il metodo più comunemente utilizzato per la sua elevata disponibilità e non invasività. È stata utilizzata anche l'angiocardiografia con radionuclidi (RNA) incluso MUGA. Sebbene gli studi sull'RNA mostrino una variazione intra-individuale e intra-osservatore inferiore quando si ottengono e si analizzano i risultati, si ottengono solo informazioni limitate sulla funzione diastolica. Gli RNA espongono anche i pazienti alle radiazioni.

Uno studio recente ha dimostrato che l'uso dell'indice di prestazione miocardica derivato dal Tissue Doppler è un parametro più robusto nella rilevazione della disfunzione ventricolare causata dalla doxorubicina rispetto al Doppler.

In sintesi, la cardiotossicità indotta dalle antracicline continua ad essere uno dei problemi più impegnativi che devono affrontare i bambini con cancro durante e dopo il trattamento. Attualmente non esiste consenso sul metodo migliore per la diagnosi precoce e il monitoraggio della cardiotossicità nei bambini con tumori. Le troponine, l'ecocardiografia e il Doppler tissutale hanno mostrato risultati promettenti come modalità efficaci, ma devono essere ulteriormente studiate soprattutto in questa specifica popolazione. Sono stati anche provati diversi agenti protettivi per prevenire la cardiotossicità. Gli ACE-inibitori hanno mostrato risultati promettenti nei pazienti oncologici adulti, ma non sono stati studiati prima nella popolazione pediatrica.

Obiettivi dello studio:

Scopo dello studio: (Istruzioni: indicare l'obiettivo che è necessario raggiungere) Prevenzione e diagnosi precoce della cardiotossicità indotta dalla chemioterapia nei bambini con tumori ossei e leucemia mieloide acuta.

Obiettivi specifici: (Istruzioni: indicare i dettagli di ciascun obiettivo che alla fine porterà al raggiungimento dell'obiettivo)

1. Per determinare l'incidenza di cardiotossicità precoce e tardiva (subclinica e clinica) durante la chemioterapia con antracicline nei bambini con tumori ossei e AML e fattori di rischio associati.
2. Determinare il ruolo dell'ACE-I nella prevenzione della cardiotossicità correlata alla chemioterapia
3. Determinare il ruolo della troponina I (TnI) come marcatore precoce di tossicità cardiaca.
4. Misurare l'accuratezza di altre tecniche radiologiche per la diagnosi precoce di cardiotossicità come Tissue Doppler Imaging (TDI) e Speckle-tracking Echo (STE).

Obiettivi secondari: (Istruzioni: si tratta di obiettivi sussidiari che potrebbero essere studiati nel corso del progetto ma non sono gli obiettivi principali dello studio, sono facoltativi e variano a seconda del tipo di studio).

1. Standardizzare il monitoraggio, la valutazione e la classificazione della cardiotossicità sulla base di CTCAE, v4 e classificazione di Ross modificata.
2. Standardizzare la refertazione delle funzioni cardiache utilizzando fogli elettronici su Cerner per la documentazione.