Prevención de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia en niños con tumores óseos y leucemia mieloide aguda

antecedentes y justificación: Los países en desarrollo soportan la mayor carga de cánceres infantiles, ya que más del 90% de los niños del mundo viven en estos países. Los protocolos de tratamiento más efectivos han mejorado notablemente el resultado de los cánceres infantiles. La supervivencia general a 5 años para los niños con cáncer en general ha mejorado de alrededor del 30 % en la década de 1960 a alrededor del 80 % en la actualidad. La mayoría de los protocolos de tratamiento actuales para el cáncer infantil utilizan antraciclinas como agente quimioterapéutico esencial. Sin embargo, el uso de antraciclinas se ha visto limitado por sus efectos secundarios cardiotóxicos dependientes de la dosis durante y después del tratamiento. Muchos sobrevivientes del tratamiento con antraciclinas tienen problemas a largo plazo debido al daño miocárdico, como alteración de la contractilidad del ventrículo izquierdo y miocardiopatía, que pueden conducir a una insuficiencia cardíaca manifiesta y un mayor riesgo de muerte. La insuficiencia cardíaca clínica inducida por antraciclinas (A-CHF, por sus siglas en inglés) es un importante preocupación de salud pública dentro de la población expuesta, ya que puede no manifestarse durante muchos años y sigue siendo una amenaza de por vida. Es un problema particular en los niños tratados por cáncer porque se espera que sobrevivan varias décadas después del tratamiento. A medida que las tasas de supervivencia continúan mejorando, los recursos necesarios para predecir, monitorear y cuidar a los sobrevivientes también seguirán aumentando. Ya se han identificado varios factores de riesgo para la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas. Entre los factores de riesgo no modificables se encuentran la edad en el momento del tratamiento, la duración de la supervivencia, el sexo y algunos factores genéticos. Otros factores de riesgo importantes incluyen la dosis acumulada de antraciclinas, la velocidad de administración, la irradiación concomitante y los agentes quimioterapéuticos. Se han probado varios enfoques para prevenir o minimizar la cardiotoxicidad. en pacientes con cáncer. Se han desarrollado modificaciones estructurales de las antraciclinas, incluidas las antraciclinas liposomales y los análogos de las antraciclinas, con la intención de minimizar la toxicidad cardiovascular. La epirrubicina y la idarrubicina, análogos de la doxorrubicina y la daunorrubicina, respectivamente, se usan comúnmente para tratar algunos tipos de cáncer. El uso de antraciclinas liposomales reduce considerablemente la cardiotoxicidad por antraciclinas pero no la elimina. Un metanálisis reciente de dos estudios encontró que las tasas de insuficiencia cardíaca clínica y subclínica fueron significativamente más bajas con las antraciclinas liposomales que con las antraciclinas convencionales y que la respuesta tumoral y las tasas de supervivencia general no difirieron significativamente. Ambos estudios tuvieron un alcance limitado porque solo se incluyeron mujeres adultas con cáncer de mama metastásico. No se han publicado ensayos controlados aleatorios que comparen las antraciclinas liposomales con las convencionales en niños.

Los estudios observacionales han demostrado que la infusión prolongada de antraciclinas reduce la cardiotoxicidad que las infusiones en bolo. Sin embargo, un ensayo controlado aleatorizado no informó diferencias estadísticamente significativas en los parámetros ecocardiográficos hasta 8 años después del tratamiento de pacientes que recibieron infusión continua o administración en bolo.

El dexrazoxano (el único agente que ha demostrado reducir la cardiotoxicidad aguda en adultos que reciben antraciclinas) actualmente no se recomienda en niños debido a la creciente incidencia de neoplasias secundarias. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) han demostrado una marcada reducción de la miocarditis tóxica en modelos de ratón. (y también han mostrado una marcada disminución en los cambios histopatológicos miocárdicos adversos en ratones tratados con antraciclinas. Se estudió la administración de IECA como agente cardioprotector en pacientes con cáncer de alto riesgo (definido por un valor elevado de troponina I) y se demostró que es eficaz. El papel de los IECA en la prevención de la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas no se había examinado antes en un entorno controlado aleatorio.

La evaluación adecuada y la predicción temprana de la cardiotoxicidad requieren un consenso sobre métodos de monitorización sensibles y específicos en la población pediátrica. Sin embargo, varios estudios han abordado el tema de la evaluación de la cardiotoxicidad, que evoluciona rápidamente. Se han utilizado varios biomarcadores cardíacos para monitorear y predecir la cardiotoxicidad. Entre esos marcadores se encuentran: Troponina T cardíaca (cTnT), Troponina cardíaca I (cTnI), Péptido natriurético auricular (ANP), Péptido natriurético cerebral (BNP), N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), Peróxido de lípido sérico y carnitina sérica. Varias revisiones sistemáticas han destacado la dificultad de evaluar esos biomarcadores debido a varias limitaciones en los estudios realizados y la alta variabilidad. Se necesita más investigación para establecer la efectividad de los marcadores cardíacos en los niños y su vínculo con la dosis de antraciclina y su uso para predecir el riesgo individual de desarrollo y progresión de la cardiotoxicidad.

Sin embargo, estudios más recientes han demostrado que se prefieren las troponinas debido a su alta sensibilidad y especificidad, especialmente cuando se combinan con modalidades de imagen.

Las modalidades de imagen para el diagnóstico y seguimiento de la cardiotoxicidad son el principal estándar de oro. El ecocardiograma (Doppler) es el método más utilizado debido a su alta disponibilidad y no invasividad. También se ha utilizado la angiocardiografía con radionúclidos (ARN) que incluye MUGA. Aunque los estudios de ARN muestran una menor variación intraindividual e intraobservador al obtener y analizar los resultados, solo se obtiene información limitada con respecto a la función diastólica. Los ARN también exponen a los pacientes a la radiación.

Un estudio reciente ha demostrado que el uso del índice de rendimiento miocárdico derivado del Doppler tisular es un parámetro más robusto en la detección de la disfunción ventricular causada por la doxorrubicina en comparación con el Doppler.

En resumen, la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas continúa siendo uno de los problemas más desafiantes que enfrentan los niños con cáncer durante y después del tratamiento. No existe un consenso actual sobre el mejor método para la detección temprana y el seguimiento de la cardiotoxicidad en niños con cáncer. Las troponinas, la ecocardiografía y el Doppler tisular han mostrado resultados prometedores como modalidades eficaces, pero deben estudiarse más a fondo, especialmente en esta población específica. También se han probado varios agentes protectores para prevenir la cardiotoxicidad. Los inhibidores de la ECA han mostrado resultados prometedores en pacientes adultos con cáncer, pero no se han estudiado antes en la población pediátrica.

Objetivos del estudio:

Objetivo del estudio: (Instrucciones: indique el objetivo que debe alcanzar) Prevención y detección temprana de la cardiotoxicidad inducida por quimioterapia en niños con tumores óseos y leucemia mieloide aguda.

Objetivos Específicos: (Instrucciones: indicar los detalles de cada objetivo que finalmente conducirá al logro de la meta)

1. Determinar la incidencia de cardiotoxicidad temprana y tardía (subclínica y clínica) durante la quimioterapia con antraciclinas en niños con tumores óseos y LMA, y factores de riesgo asociados.
2. Determinar el papel de la ECA-I en la prevención de la cardiotoxicidad relacionada con la quimioterapia
3. Determinar el papel de la troponina I (TnI) como marcador precoz de toxicidad cardíaca.
4. Medir la precisión de otras técnicas radiológicas para la detección temprana de cardiotoxicidad como la Imagen Doppler Tisular (TDI) y el Speckle-tracking Echo (STE).

Objetivos Secundarios: (Instrucciones: son objetivos subsidiarios que podrían ser estudiados durante el transcurso del proyecto pero no son los objetivos principales del estudio, son opcionales y varían según el tipo de estudio).

1. Estandarizar el seguimiento, evaluación y graduación de la cardiotoxicidad con base en CTCAE,v4 y Clasificación de Ross Modificada.
2. Estandarizar el Reporte de funciones cardíacas utilizando hojas electrónicas en Cerner para la documentación.