Förebyggande av kemoterapiinducerad kardiotoxicitet hos barn med bentumörer och akut myeloid leukemi

bakgrund och motivering: Utvecklingsländerna bär den största bördan av barncancer eftersom över 90 % av världens barn bor i dessa länder. Effektivare behandlingsprotokoll har markant förbättrat resultatet av barncancer. Den 5-åriga överlevnaden för barn med cancer i allmänhet har förbättrats från cirka 30 % på 1960-talet till cirka 80 % för närvarande. De flesta nuvarande behandlingsprotokoll för barncancer använder antracykliner som ett väsentligt kemoterapeutiskt medel. Användningen av antracykliner har dock begränsats av deras dosberoende kardiotoxiska biverkningar under och efter behandling. Många överlevande från antracyklinbehandling har långvariga problem på grund av myokardskador såsom nedsatt vänsterkammarkontraktilitet och kardiomyopati, vilket kan leda till uppenbar hjärtsvikt och ökad risk för dödsfall.Antracyklininducerad klinisk hjärtsvikt (A-CHF) är en stora folkhälsoproblem inom den utsatta befolkningen eftersom det kanske inte visar sig på många år och förblir ett livslångt hot. Det är ett särskilt problem hos barn som behandlas för cancer eftersom man hoppas att de ska överleva i flera decennier efter behandlingen. När överlevnaden fortsätter att förbättras kommer resurserna som behövs för att förutsäga, övervaka och ta hand om överlevande också att fortsätta att öka. Flera riskfaktorer har redan identifierats för antracykliner inducerad kardiotoxicitet. Bland de icke modifierbara riskfaktorerna är ålder vid behandling, överlevnadslängd, kön och få genetiska faktorer. Andra viktiga riskfaktorer inkluderar kumulativ dos av antracykliner, administreringshastighet, samtidig bestrålning och kemoterapeutiska medel. Flera metoder har prövats för att förebygga eller minimera kardiotoxicitet hos cancerpatienter. Strukturella modifieringar av antracykliner, inklusive liposomala antracykliner och antracyklinanaloger, har utvecklats med avsikten att minimera kardiovaskulär toxicitet. Epirubicin och idarubicin, analoger av doxorubicin respektive daunorubicin, används vanligtvis för att behandla få typer av cancer. Användningen av liposomala antracykliner minskar antracyklins kardiotoxicitet avsevärt men eliminerar den inte. En färsk metaanalys av två studier fann att frekvensen för både klinisk och subklinisk hjärtsvikt var signifikant lägre med liposomala antracykliner än med konventionella antracykliner och att tumörsvar och total överlevnad inte skilde sig signifikant. Båda studierna var begränsade i omfattning eftersom endast vuxna kvinnor med metastaserad bröstcancer inkluderades. Inga randomiserade kontrollerade studier som jämför liposomala med konventionella antracykliner på barn har publicerats.

Observationsstudier har visat att långvarig infusion av antracykliner minskar kardiotoxiciteten än bolusinfusioner. En randomiserad kontrollerad studie rapporterade dock inga statistiskt signifikanta skillnader i ekokardiografiska parametrar upp till 8 år efter behandling av patienter som fick antingen kontinuerlig infusion eller bolusadministrering.

Dexrazoxan (det enda medlet som har visat sig minska akut kardiotoxicitet hos vuxna som får antracykliner) rekommenderas för närvarande inte till barn på grund av ökad oro för ökad förekomst av sekundära neoplasmer. Angiotensin-konverterande enzymhämmare (ACEI) har visat markant minskning av toxisk myokardit i musmodeller (och har också visat en markant minskning av negativa myokardiska histopatologiska förändringar hos möss som behandlats med antracykliner. Administrering av ACE-hämmare som ett hjärtskyddande medel studerades hos cancerpatienter med hög risk (definierad av ökat troponin I-värde) och visade sig vara effektiv. Rollen av ACEI i förebyggande av antracyklininducerad kardiotoxicitet undersöktes inte tidigare i en randomiserad kontrollerad miljö.

Korrekt utvärdering och tidig förutsägelse av kardiotoxicitet kräver konsensus om känsliga och specifika övervakningsmetoder i den pediatriska populationen. Emellertid har flera studier behandlat den snabbt utvecklande frågan om kardiotoxicitetsbedömning. Flera hjärtbiomarkörer har använts för att övervaka och förutsäga kardiotoxicitet. Bland dessa markörer finns: Cardiac Troponin T (cTnT), Cardiac Troponin I (cTnI), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), Serum Lipid Peroxide och serumkarnitin. Flera systematiska översikter har belyst svårigheten att bedöma dessa biomarkörer på grund av flera begränsningar i utförda studier och hög variabilitet. Ytterligare forskning behövs för att fastställa effektiviteten av hjärtmarkörer hos barn, och deras koppling till antracyklindos, och deras användning för att förutsäga individuell risk för utveckling och progression av kardiotoxicitet.

Nyare studier har dock visat att troponiner är att föredra på grund av deras höga känslighet och specificitet, särskilt när de kombineras med avbildningsmodaliteter.

Avbildningsmodaliteter för diagnos och uppföljning av kardiotoxicitet är den främsta guldstandarden. Ekokardiogram (Doppler) är den mest använda metoden på grund av dess höga tillgänglighet och icke-invasivitet. Radionuklidangiokardiografi (RNA) inklusive MUGA har också använts. Även om RNA-studier uppvisar lägre intra-individuell och intra-observatörsvariation när man erhåller och analyserar resultat, men endast begränsad information om diastolisk funktion erhålls. RNA utsätter också patienter för strålning.

En nyligen genomförd studie har visat att användningen av vävnadsdoppler-deriverat myocardial performance index är en mer robust parameter vid upptäckt av ventrikulär dysfunktion orsakad av doxorubicin jämfört med Doppler.

Sammanfattningsvis fortsätter antracyklininducerad kardiotoxicitet att vara ett av de mest utmanande problemen för barn med cancer under och efter behandling. Det finns ingen nuvarande konsensus om den bästa metoden för tidig upptäckt och övervakning av kardiotoxicitet hos barn med cancer. Troponiner, ekokardiografi och vävnadsdoppler har visat lovande resultat som effektiva metoder men de behöver studeras ytterligare, särskilt i denna specifika population. Flera skyddsmedel har också prövats för att förhindra kardiotoxicitet. ACE-hämmare har visat lovande resultat hos vuxna cancerpatienter, men de har inte studerats tidigare i den pediatriska populationen.

Mål för studien:

Syfte med studien: (Instruktioner: ange vilket mål du behöver uppnå) Förebyggande och tidig upptäckt av kemoterapi-inducerad kardiotoxicitet hos barn med bentumörer och Akut Myeloid Leukemi.

Specifika mål: (Instruktioner: ange detaljerna för varje mål som slutligen kommer att leda till att målet uppnås)

1. Att bestämma förekomsten av tidig och sen (subklinisk och klinisk) kardiotoxicitet under antracyklinkemoterapi hos barn med bentumörer och AML, och associerade riskfaktorer.
2. För att bestämma rollen av ACE-I för att förhindra kemoterapirelaterad kardiotoxicitet
3. För att bestämma rollen av troponin I (TnI) som en tidig markör för hjärttoxicitet.
4. För att mäta noggrannheten hos andra radiologiska tekniker för tidig upptäckt av kardiotoxicitet som Tissue Doppler Imaging (TDI) och Speckle-tracking Echo (STE).

Sekundära mål: (Instruktioner: dessa är delmål som skulle kunna studeras under projektets gång men är inte huvudmålen för studien, de är valfria och varierar beroende på typen av studie).

1. Att standardisera övervakning, utvärdering och gradering av kardiotoxicitet baserat på CTCAE,v4 och Modified Ross Classification.
2. Att standardisera Rapportering av hjärtfunktioner med hjälp av elektroniska blad på Cerner för dokumentation.