Zapobieganie kardiotoksyczności indukowanej chemioterapią u dzieci z nowotworami kości i ostrą białaczką szpikową

tło i uzasadnienie: Kraje rozwijające się są najbardziej obciążone nowotworami wieku dziecięcego, ponieważ ponad 90% dzieci na świecie żyje w tych krajach. Skuteczniejsze protokoły leczenia znacznie poprawiły wyniki leczenia nowotworów wieku dziecięcego. Całkowite 5-letnie przeżycie dzieci chorych na raka ogólnie poprawiło się z około 30% w latach 60. do około 80% obecnie. Większość obecnych protokołów leczenia raka dziecięcego wykorzystuje antracykliny jako niezbędny środek chemioterapeutyczny. Jednak stosowanie antracyklin było ograniczone ze względu na ich zależne od dawki kardiotoksyczne działania niepożądane podczas i po leczeniu. Wiele osób, które przeżyły leczenie antracyklinami, ma długotrwałe problemy z powodu uszkodzenia mięśnia sercowego, takie jak upośledzona kurczliwość lewej komory i kardiomiopatia, co może prowadzić do jawnej niewydolności serca i zwiększonego ryzyka zgonu. Kliniczna niewydolność serca wywołana antracyklinami (A-CHF) jest poważny problem zdrowia publicznego w narażonej populacji, ponieważ może nie ujawnić się przez wiele lat i pozostaje zagrożeniem przez całe życie. Jest to szczególny problem u dzieci leczonych z powodu raka, ponieważ istnieje nadzieja, że ​​przeżyją one kilkadziesiąt lat po leczeniu. Ponieważ wskaźniki przeżywalności wciąż rosną, zasoby potrzebne do przewidywania, monitorowania i opieki nad osobami, które przeżyły, również będą nadal rosły. Zidentyfikowano już kilka czynników ryzyka kardiotoksyczności wywołanej przez antracykliny. Do niemodyfikowalnych czynników ryzyka należą: wiek w trakcie leczenia, długość przeżycia, płeć i kilka czynników genetycznych. Inne ważne czynniki ryzyka to skumulowana dawka antracyklin, szybkość podawania, jednoczesne napromieniowanie i chemioterapeutyki. Próbowano kilku metod zapobiegania lub minimalizowania kardiotoksyczności u chorych na raka. Modyfikacje strukturalne antracyklin, w tym antracyklin liposomalnych i analogów antracyklin, zostały opracowane z zamiarem zminimalizowania toksyczności sercowo-naczyniowej. Epirubicyna i idarubicyna, odpowiednio analogi doksorubicyny i daunorubicyny, są powszechnie stosowane w leczeniu kilku rodzajów raka. Stosowanie antracyklin liposomalnych znacznie zmniejsza kardiotoksyczność antracyklin, ale jej nie eliminuje. Niedawna metaanaliza dwóch badań wykazała, że ​​częstość zarówno klinicznej, jak i subklinicznej niewydolności serca była znacznie niższa w przypadku antracyklin liposomalnych niż w przypadku konwencjonalnych antracyklin oraz że odpowiedź guza i wskaźniki całkowitego przeżycia nie różniły się istotnie. Obydwa badania miały ograniczony zakres, ponieważ włączono tylko dorosłe kobiety z rakiem piersi z przerzutami. Nie opublikowano żadnych badań z randomizacją porównujących liposomalne i konwencjonalne antracykliny u dzieci.

Badania obserwacyjne wykazały, że przedłużony wlew antracyklin zmniejsza kardiotoksyczność w porównaniu z wlewami bolusowymi. Jednak randomizowane badanie kontrolowane nie wykazało statystycznie istotnych różnic w parametrach echokardiograficznych do 8 lat po leczeniu pacjentów otrzymujących infuzję ciągłą lub bolus.

Deksrazoksan (jedyny środek, o którym udowodniono, że zmniejsza ostrą kardiotoksyczność u dorosłych otrzymujących antracykliny) nie jest obecnie zalecany do stosowania u dzieci ze względu na obawy dotyczące zwiększonej częstości występowania wtórnych nowotworów. Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) wykazały znaczną redukcję toksycznego zapalenia mięśnia sercowego w modelach mysich ( a także wykazali wyraźny spadek niekorzystnych zmian histopatologicznych mięśnia sercowego u myszy leczonych antracyklinami . Podawanie ACEI jako środka kardioprotekcyjnego badano u pacjentów z rakiem wysokiego ryzyka (określonego przez podwyższoną wartość troponiny I) i udowodniono, że jest skuteczne. Rola ACEI w zapobieganiu kardiotoksyczności wywołanej antracyklinami nie była wcześniej badana w randomizowanym, kontrolowanym środowisku.

Właściwa ocena i wczesne przewidywanie kardiotoksyczności wymaga zgody co do czułych i swoistych metod monitorowania w populacji pediatrycznej. Jednak kilka badań dotyczyło szybko zmieniającej się kwestii oceny kardiotoksyczności. Do monitorowania i przewidywania kardiotoksyczności zastosowano kilka biomarkerów sercowych. Wśród tych markerów są: troponina sercowa T (cTnT), troponina sercowa I (cTnI), przedsionkowy peptyd natriuretyczny (ANP), mózgowy peptyd natriuretyczny (BNP), N-końcowy pro-BNP (NT-pro-BNP), nadtlenek lipidów w surowicy i Serum Karnityna. W kilku przeglądach systematycznych zwrócono uwagę na trudność w ocenie tych biomarkerów ze względu na kilka ograniczeń przeprowadzonych badań i dużą zmienność. Konieczne są dalsze badania w celu ustalenia skuteczności markerów sercowych u dzieci i ich związku z dawką antracyklin oraz ich zastosowania w przewidywaniu indywidualnego ryzyka rozwoju i progresji kardiotoksyczności.

Jednak nowsze badania wykazały, że troponiny są preferowane ze względu na ich wysoką czułość i swoistość, zwłaszcza w połączeniu z metodami obrazowania.

Głównym złotym standardem są metody obrazowania w diagnostyce i obserwacji kardiotoksyczności. Echokardiogram (Doppler) jest najczęściej stosowaną metodą ze względu na dużą dostępność i nieinwazyjność. Stosowano również angiokardiografię radionuklidową (RNA), w tym MUGA. Chociaż badania RNA wykazują mniejsze zróżnicowanie międzyosobnicze i między obserwatorami podczas uzyskiwania i analizowania wyników, uzyskuje się jedynie ograniczone informacje dotyczące funkcji rozkurczowej. RNA narażają również pacjentów na promieniowanie.

Niedawne badanie wykazało, że wykorzystanie wskaźnika wydolności mięśnia sercowego pochodzącego z Dopplera tkankowego jest bardziej niezawodnym parametrem w wykrywaniu dysfunkcji komorowej spowodowanej przez doksorubicynę w porównaniu z Dopplerem.

Podsumowując, kardiotoksyczność indukowana antracyklinami pozostaje jednym z najtrudniejszych problemów, z jakimi borykają się dzieci z chorobą nowotworową w trakcie i po leczeniu. Obecnie nie ma konsensusu co do najlepszej metody wczesnego wykrywania i monitorowania kardiotoksyczności u dzieci z nowotworami. Troponiny, echokardiografia i Doppler tkankowy dały obiecujące wyniki jako skuteczne metody, ale wymagają dalszych badań, zwłaszcza w tej konkretnej populacji. Wypróbowano również kilka środków ochronnych, aby zapobiec kardiotoksyczności. Inhibitory ACE wykazały obiecujące wyniki u dorosłych pacjentów z rakiem, ale nie były wcześniej badane w populacji pediatrycznej.

Cele badania:

Cel badania: (Instrukcja: określ cel, jaki chcesz osiągnąć) Zapobieganie i wczesne wykrywanie kardiotoksyczności wywołanej chemioterapią u dzieci z nowotworami kości i ostrą białaczką szpikową.

Cele szczegółowe: (Instrukcje: podaj szczegóły każdego celu, który ostatecznie doprowadzi do osiągnięcia celu)

1. Określenie częstości występowania wczesnej i późnej (subklinicznej i klinicznej) kardiotoksyczności podczas chemioterapii antracyklinami u dzieci z guzami kości i AML oraz związanych z nimi czynników ryzyka.
2. Określenie roli ACE-I w zapobieganiu kardiotoksyczności związanej z chemioterapią
3. Określenie roli troponiny I (TnI) jako wczesnego markera kardiotoksyczności.
4. Pomiar dokładności innych technik radiologicznych służących do wczesnego wykrywania kardiotoksyczności, takich jak tkankowe obrazowanie dopplerowskie (TDI) i echo śledzenia plamek (STE).

Cele drugorzędne: (Instrukcje: są to cele pomocnicze, które można badać w trakcie projektu, ale nie są one głównymi celami badania, są opcjonalne i różnią się w zależności od rodzaju badania).

1. Standaryzacja monitorowania, oceny i stopniowania kardiotoksyczności w oparciu o CTCAE,v4 i zmodyfikowaną klasyfikację Rossa.
2. Aby ujednolicić raportowanie funkcji serca za pomocą arkuszy elektronicznych na Cerner do dokumentacji.