A kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitás megelőzése csontdaganatokban és akut myeloid leukémiában szenvedő gyermekeknél

Háttér és indoklás: A fejlődő országok viselik a gyermekkori rákos megbetegedések legnagyobb terhét, mivel a világ gyermekeinek több mint 90%-a ezekben az országokban él. A hatékonyabb kezelési protokollok jelentősen javították a gyermekkori rákos megbetegedések kimenetelét. A rákos gyermekek 5 éves teljes túlélése az 1960-as évek körülbelül 30%-áról jelenleg körülbelül 80%-ra javult. A legtöbb jelenlegi gyermekkori rák kezelési protokollja az antraciklineket alapvető kemoterápiás szerként alkalmazza. Az antraciklinek alkalmazását azonban korlátozták dózisfüggő kardiotoxikus mellékhatásaik a kezelés alatt és után. Sok antraciklin-kezelést túlélőnek vannak hosszú távú problémái a szívizom károsodása miatt, mint például a bal kamrai kontraktilitás és a kardiomiopátia, ami nyilvánvaló szívelégtelenséghez és a halálozás fokozott kockázatához vezethet. Az antraciklin-indukált klinikai szívelégtelenség (A-CHF) fő közegészségügyi aggodalomra ad okot a kitett populáción belül, mivel előfordulhat, hogy sok éven át nem jelentkezik, és élethosszig tartó fenyegetést jelent. Ez különösen a rákkal kezelt gyermekeknél jelent problémát, mert remélhetőleg több évtizedig életben maradnak a kezelés után. Ahogy a túlélési arányok folyamatosan javulnak, a túlélők előrejelzéséhez, nyomon követéséhez és ellátásához szükséges erőforrások is tovább nőnek. A nem módosítható kockázati tényezők közé tartozik a kezelés ideje alatti életkor, a túlélés időtartama, a nem és néhány genetikai tényező. További fontos kockázati tényezők közé tartozik az antraciklinek kumulatív dózisa, az adagolás sebessége, az egyidejű besugárzás és a kemoterápiás szerek. rákos betegeknél. Az antraciklinek szerkezeti módosításait, beleértve a liposzómás antraciklineket és az antraciklin analógokat, azzal a szándékkal fejlesztették ki, hogy minimalizálják a kardiovaszkuláris toxicitást. Az epirubicint és az idarubicint, a doxorubicin és daunorubicin analógjait gyakran használják néhány ráktípus kezelésére. A liposzómás antraciklinek alkalmazása jelentősen csökkenti az antraciklinek kardiotoxicitását, de nem szünteti meg. Egy közelmúltban végzett két tanulmány metaanalízise megállapította, hogy mind a klinikai, mind a szubklinikai szívelégtelenség aránya szignifikánsan alacsonyabb volt liposzómális antraciklinek esetén, mint a hagyományos antraciklinek esetében, és hogy a tumorválasz és az általános túlélési arány nem tért el szignifikánsan. Mindkét vizsgálat hatóköre korlátozott volt, mivel csak áttétes emlőrákban szenvedő felnőtt nőket vontak be. Nem publikáltak olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokat, amelyekben a liposzómákat a hagyományos antraciklinekkel hasonlították volna össze gyermekeknél.

Megfigyelési vizsgálatok kimutatták, hogy az antraciklinek hosszan tartó infúziója csökkenti a kardiotoxicitást, mint a bolus infúziók. Egy randomizált, kontrollos vizsgálat azonban nem számolt be statisztikailag szignifikáns különbségről az echokardiográfiás paraméterekben a kezelést követő 8 évig sem folyamatos infúzióban, sem bolusban.

A dexrazoxán (az egyetlen szer, amely bizonyítottan csökkenti az akut kardiotoxicitást antraciklineket szedő felnőtteknél) jelenleg nem javasolt gyermekek számára a másodlagos daganatok megnövekedett előfordulási gyakorisága miatt. Az angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitorok (ACEI-k) a toxikus szívizomgyulladás jelentős csökkenését mutatták egérmodelleken. (és azt is kimutatták, hogy az antraciklinekkel kezelt egerekben a szívizom kórszövettani elváltozásai jelentősen csökkentek. Az ACEI-k kardioprotektív szerként történő alkalmazását nagy kockázatú daganatos betegeknél vizsgálták (amelyeket a megnövekedett troponin I érték határoz meg), és hatásosnak bizonyult. Az ACEI-k szerepét az antraciklinek által kiváltott kardiotoxicitás megelőzésében korábban nem vizsgálták randomizált, kontrollált környezetben.

A kardiotoxicitás megfelelő értékeléséhez és korai előrejelzéséhez konszenzusra van szükség a gyermekpopuláció érzékeny és specifikus monitorozási módszereiről. Számos tanulmány foglalkozott azonban a kardiotoxicitás értékelésének gyorsan fejlődő kérdésével. Számos szív biomarkert használtak a kardiotoxicitás monitorozására és előrejelzésére. A markerek közé tartoznak a következők: szív troponin T (cTnT), szív troponin I (cTnI), pitvari nátriuretikus peptid (ANP), agy nátriuretikus peptid (BNP), N-terminális pro-BNP (NT-pro-BNP), szérum lipid-peroxid , és a szérum karnitin. Számos szisztematikus áttekintés rámutatott arra, hogy az elvégzett vizsgálatok számos korlátja és a nagy variabilitás miatt nehéz értékelni ezeket a biomarkereket. További kutatásokra van szükség a szívmarkerek hatékonyságának megállapításához gyermekeknél, valamint az antraciklin dózissal való kapcsolatukkal, valamint a kardiotoxicitás kialakulásának és progressziójának egyéni kockázatának előrejelzésében való felhasználásukkal.

Az újabb vizsgálatok azonban kimutatták, hogy a troponinokat előnyben részesítik nagy érzékenységük és specifitásuk miatt, különösen, ha képalkotó módszerekkel párosulnak.

A kardiotoxicitás diagnózisának és nyomon követésének képalkotó módszerei a fő aranystandard. Az echokardiogram (Doppler) a leggyakrabban használt módszer magas rendelkezésre állása és nem invazivitása miatt. Radionuklid angiokardiográfiát (RNS) is alkalmaztak, beleértve a MUGA-t is. Bár az RNS-vizsgálatok alacsonyabb egyénen belüli és megfigyelőn belüli variációt mutatnak az eredmények megszerzése és elemzése során, a diasztolés funkcióról azonban csak korlátozott információ áll rendelkezésre. Az RNS-ek a betegeket sugárzásnak teszik ki.

Egy közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a Doppler-hez képest a szöveti Doppler-eredetű szívizom teljesítményindex alkalmazása robusztusabb paraméter a doxorubicin által okozott kamrai diszfunkció kimutatásában.

Összefoglalva, az antraciklinek által kiváltott kardiotoxicitás továbbra is az egyik legnagyobb kihívást jelentő probléma, amellyel a rákos gyermekeknek szembe kell nézniük a kezelés alatt és után. Jelenleg nincs konszenzus arról, hogy mi a legjobb módszer a kardiotoxicitás korai kimutatására és monitorozására rákos gyermekeknél. A troponinok, az echokardiográfia és a szöveti Doppler ígéretes eredményeket mutattak hatékony módszerekként, de további tanulmányozásra szorulnak, különösen ebben a specifikus populációban. Számos védőanyaggal is próbálkoztak a kardiotoxicitás megelőzésére. Az ACE-inhibitorok ígéretes eredményeket mutattak felnőtt rákos betegeknél, de gyermekpopulációban korábban nem tanulmányozták őket.

A tanulmány céljai:

A vizsgálat célja: (Útmutatás: adja meg az elérendő célt) A kemoterápia által kiváltott kardiotoxicitás megelőzése és korai felismerése csontdaganatos és akut myeloid leukémiás gyermekeknél.

Konkrét célok: (Útmutatás: adja meg az egyes célkitűzések részleteit, amelyek végül elvezetnek a cél eléréséhez)

1. A korai és késői (szubklinikai és klinikai) kardiotoxicitás előfordulásának meghatározása az antraciklin kemoterápia során csontdaganatokban és AML-ben szenvedő gyermekeknél, valamint a kapcsolódó kockázati tényezőknél.
2. Az ACE-I szerepének meghatározása a kemoterápiával összefüggő kardiotoxicitás megelőzésében
3. A troponin I (TnI) szerepének meghatározása a szívtoxicitás korai markereként.
4. Más radiológiai technikák pontosságának mérése a kardiotoxicitás korai kimutatására, mint például a Tissue Doppler Imaging (TDI) és a Speckle-tracking Echo (STE).

Másodlagos célok: (Utasítások: ezek olyan mellékcélok, amelyek a projekt során tanulmányozhatók, de nem a vizsgálat fő céljai, opcionálisak és a vizsgálat típusától függően változnak).

1. A kardiotoxicitás monitorozásának, értékelésének és osztályozásának szabványosítása a CTCAE,v4 és a módosított Ross osztályozás alapján.
2. A szívfunkciók jelentésének szabványosítása a Cerner elektronikus lapjaival dokumentációként.