Forebyggelse af kemoterapi-induceret kardiotoksicitet hos børn med knogletumorer og akut myeloid leukæmi

baggrund og begrundelse: Udviklingslandene bærer den største byrde af børnekræft, da over 90 % af verdens børn bor i disse lande. Mere effektive behandlingsprotokoller har markant forbedret resultatet af børnekræft. Den 5-årige samlede overlevelse for børn med kræft generelt er forbedret fra omkring 30% i 1960'erne til omkring 80% i øjeblikket. De fleste af de nuværende behandlingsprotokoller for børnekræft anvender antracykliner som et væsentligt kemoterapeutisk middel. Imidlertid er brugen af ​​antracykliner blevet begrænset af deres dosisafhængige kardiotoksiske bivirkninger under og efter behandling. Mange overlevende efter antracyklinbehandling har langvarige problemer på grund af myokardieskade, såsom nedsat venstre ventrikulær kontraktilitet og kardiomyopati, hvilket kan føre til åbenlyst hjertesvigt og øget risiko for død.Antracyklin-induceret klinisk hjertesvigt (A-CHF) er en store folkesundhedsproblemer i den udsatte befolkning, da den måske ikke kommer til udtryk i mange år og forbliver en livslang trussel. Det er et særligt problem hos børn, der behandles for kræft, fordi man håber, at de vil overleve i flere årtier efter behandlingen. Efterhånden som overlevelsesraterne fortsætter med at forbedres, vil de nødvendige ressourcer til at forudsige, overvåge og pleje overlevende også fortsætte med at stige. Adskillige risikofaktorer er allerede blevet identificeret for antracyklin-induceret kardiotoksicitet. Blandt de ikke-modificerbare risikofaktorer er alder ved behandling, overlevelseslængde, køn og få genetiske faktorer. Andre vigtige risikofaktorer omfatter kumulativ dosis af antracykliner, administrationshastighed, samtidig bestråling og kemoterapeutiske midler. Adskillige tilgange er blevet forsøgt for at forhindre eller minimere kardiotoksicitet. hos kræftpatienter. Strukturelle modifikationer af antracykliner, herunder liposomale antracykliner og antracyklinanaloger, er blevet udviklet med det formål at minimere kardiovaskulær toksicitet. Epirubicin og idarubicin, analoger af henholdsvis doxorubicin og daunorubicin, bruges almindeligvis til behandling af få typer kræft. Anvendelse af liposomale antracykliner reducerer antracyklins kardiotoksicitet betydeligt, men eliminerer den ikke. En nylig meta-analyse af to undersøgelser viste, at frekvensen for både klinisk og subklinisk hjertesvigt var signifikant lavere med liposomale antracykliner end med konventionelle antracykliner, og at tumorrespons og overordnede overlevelsesrater ikke afveg signifikant. Begge undersøgelser var begrænset i omfang, fordi kun voksne kvinder med metastaserende brystkræft blev inkluderet. Der er ikke publiceret nogen randomiserede kontrollerede forsøg, der sammenligner liposomal med konventionelle antracykliner hos børn.

Observationsstudier har vist, at langvarig infusion af antracykliner reducerer kardiotoksicitet end bolusinfusioner. Imidlertid rapporterede et randomiseret kontrolleret forsøg ingen statistisk signifikante forskelle i ekkokardiografiske parametre op til 8 år efter behandling af patienter, der fik enten kontinuerlig infusion eller bolusadministration.

Dexrazoxan (det eneste middel, der er bevist at reducere akut kardiotoksicitet hos voksne, der får antracykliner) anbefales ikke i øjeblikket til børn på grund af øget bekymring for øget forekomst af sekundære neoplasmer. Angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACEI'er) har vist markant reduktion af toksisk myocarditis i musemodeller (og har også vist markant fald i uønskede myokardiehistopatologiske ændringer hos mus behandlet med antracykliner. Administration af ACEI'er som et kardiobeskyttende middel blev undersøgt hos højrisikokræftpatienter (defineret ved øget troponin I-værdi) og vist sig at være effektiv. ACEI'ers rolle i forebyggelsen af ​​antracyklin-induceret kardiotoksicitet blev ikke undersøgt før i en randomiseret kontrolleret indstilling.

Korrekt evaluering og tidlig forudsigelse af kardiotoksicitet nødvendiggør en konsensus om følsomme og specifikke overvågningsmetoder i den pædiatriske population. Imidlertid har adskillige undersøgelser behandlet det hurtigt udviklende spørgsmål om kardiotoksicitetsvurdering. Adskillige hjertebiomarkører er blevet brugt til at overvåge og forudsige kardiotoksicitet. Blandt disse markører er: Cardiac Troponin T (cTnT), Cardiac Troponin I (cTnI), Atrial Natriuretic Peptide (ANP), Brain Natriuretic Peptide (BNP), N-terminal pro-BNP (NT-pro-BNP), Serum Lipid Peroxide og serumcarnitin. Adskillige systematiske oversigter har fremhævet vanskeligheden ved at vurdere disse biomarkører på grund af adskillige begrænsninger i udførte undersøgelser og høj variabilitet. Yderligere forskning er nødvendig for at fastslå effektiviteten af ​​hjertemarkører hos børn og deres sammenhæng med antracyklin-dosis og deres anvendelse til at forudsige individuel risiko for udvikling og progression af kardiotoksicitet.

Nyere undersøgelser har dog vist, at troponiner foretrækkes på grund af deres høje sensitivitet og specificitet, især når de kombineres med billeddannelsesmodaliteter.

Billeddiagnostiske modaliteter til diagnosticering og opfølgning af kardiotoksicitet er den vigtigste guldstandard. Ekkokardiogram (Doppler) er den mest anvendte metode på grund af dens høje tilgængelighed og ikke-invasivitet. Radionuklidangiokardiografi (RNA) inklusive MUGA er også blevet brugt. Selvom RNA-studier udviser lavere intra-individuel og intra-observatør variation, når resultaterne opnås og analyseres, opnås kun begrænset information vedrørende diastolisk funktion. RNA'er udsætter også patienter for stråling.

En nylig undersøgelse har vist, at brugen af ​​vævs-Doppler-afledt myokardiepræstationsindeks er en mere robust parameter i påvisningen af ​​ventrikulær dysfunktion forårsaget af doxorubicin sammenlignet med Doppler.

Sammenfattende er antracyklin-induceret kardiotoksicitet fortsat et af de mest udfordrende problemer, som børn med cancer står over for under og efter behandling. Der eksisterer ingen aktuel konsensus om den bedste metode til tidlig påvisning og overvågning af kardiotoksicitet hos børn med cancer. Troponiner, ekkokardiografi og vævsdoppler har vist lovende resultater som effektive modaliteter, men de skal undersøges yderligere, især i denne specifikke population. Adskillige beskyttelsesmidler er også blevet forsøgt for at forhindre kardiotoksicitet. ACE-hæmmere har vist lovende resultater hos voksne cancerpatienter, men de er ikke tidligere blevet undersøgt i den pædiatriske population.

Undersøgelsens mål:

Formålet med undersøgelsen: (Instruktioner: angiv det mål, du skal nå) Forebyggelse og tidlig påvisning af kemoterapi-induceret kardiotoksicitet hos børn med knogletumorer og Akut Myeloid Leukæmi.

Specifikke mål: (Instruktioner: angiv detaljerne for hvert mål, der til sidst vil føre til opnåelse af målet)

1. At bestemme forekomsten af ​​tidlig og sen (subklinisk og klinisk) kardiotoksicitet under antracyklin kemoterapi hos børn med knogletumorer og AML og associerede risikofaktorer.
2. At bestemme ACE-I's rolle i forebyggelsen af ​​kemoterapirelateret kardiotoksicitet
3. At bestemme rollen af ​​troponin I (TnI) som en tidlig markør for hjertetoksicitet.
4. At måle nøjagtigheden af ​​andre radiologiske teknikker til tidlig påvisning af kardiotoksicitet som Tissue Doppler Imaging (TDI) og Speckle-tracking Echo (STE).

Sekundære mål: (Instruktioner: disse er underordnede mål, der kunne studeres i løbet af projektet, men er ikke hovedmålene for undersøgelsen, de er valgfrie og varierer afhængigt af undersøgelsens type).

1. At standardisere overvågning, evaluering og klassificering af kardiotoksicitet baseret på CTCAE,v4 og Modified Ross Classification.
2. At standardisere Indberetning af hjertefunktioner ved hjælp af elektroniske ark på Cerner til dokumentation.