Prévention de la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie chez les enfants atteints de tumeurs osseuses et de leucémie myéloïde aiguë

Contexte et justification : Les pays en développement supportent le plus lourd fardeau des cancers infantiles puisque plus de 90 % des enfants du monde vivent dans ces pays. Des protocoles de traitement plus efficaces ont nettement amélioré les résultats des cancers infantiles. La survie globale à 5 ans des enfants atteints de cancer en général s'est améliorée d'environ 30 % dans les années 1960 à environ 80 % actuellement. La plupart des protocoles de traitement actuels du cancer infantile utilisent les anthracyclines comme agent chimiothérapeutique essentiel. Cependant, l'utilisation des anthracyclines a été limitée par leurs effets secondaires cardiotoxiques dose-dépendants pendant et après le traitement. De nombreux survivants du traitement aux anthracyclines ont des problèmes à long terme en raison de lésions myocardiques telles qu'une altération de la contractilité ventriculaire gauche et une cardiomyopathie, qui peuvent entraîner une insuffisance cardiaque manifeste et un risque accru de décès. L'insuffisance cardiaque clinique induite par l'anthracycline (A-CHF) est une préoccupation majeure de santé publique au sein de la population exposée car elle peut ne pas se manifester avant de nombreuses années et reste une menace à vie. C'est un problème particulier chez les enfants traités pour un cancer car on espère qu'ils survivront plusieurs décennies après le traitement. À mesure que les taux de survie continueront de s'améliorer, les ressources nécessaires pour prédire, surveiller et soigner les survivants continueront également d'augmenter. Plusieurs facteurs de risque ont déjà été identifiés pour la cardiotoxicité induite par les anthracyclines. Parmi les facteurs de risque non modifiables figurent l'âge au moment du traitement, la durée de survie, le sexe et quelques facteurs génétiques D'autres facteurs de risque importants comprennent la dose cumulée d'anthracyclines, le taux d'administration, l'irradiation concomitante et les agents chimiothérapeutiques Plusieurs approches ont été essayées pour prévenir ou minimiser la cardiotoxicité chez les patients cancéreux. Des modifications structurelles des anthracyclines, y compris des anthracyclines liposomales et des analogues d'anthracyclines, ont été développées dans le but de minimiser la toxicité cardiovasculaire. L'épirubicine et l'idarubicine, analogues de la doxorubicine et de la daunorubicine, respectivement, sont couramment utilisées pour traiter quelques types de cancer. L'utilisation d'anthracyclines liposomales réduit considérablement la cardiotoxicité des anthracyclines mais ne l'élimine pas. Une méta-analyse récente de deux études a révélé que les taux d'insuffisance cardiaque clinique et subclinique étaient significativement plus faibles avec les anthracyclines liposomales qu'avec les anthracyclines conventionnelles et que la réponse tumorale et les taux de survie globale ne différaient pas significativement. Les deux études avaient une portée limitée car seules les femmes adultes atteintes d'un cancer du sein métastatique étaient incluses. Aucun essai contrôlé randomisé comparant les anthracyclines liposomales aux anthracyclines conventionnelles chez les enfants n'a été publié.

Des études observationnelles ont montré qu'une perfusion prolongée d'anthracyclines réduit la cardiotoxicité par rapport aux perfusions en bolus. Cependant, un essai contrôlé randomisé n'a rapporté aucune différence statistiquement significative dans les paramètres échocardiographiques jusqu'à 8 ans après le traitement des patients recevant une perfusion continue ou une administration en bolus.

Le dexrazoxane (le seul agent dont il a été prouvé qu'il réduit la cardiotoxicité aiguë chez les adultes recevant des anthracyclines) n'est actuellement pas recommandé chez les enfants en raison des inquiétudes suscitées par l'augmentation de l'incidence des néoplasmes secondaires. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IECA) ont montré une réduction marquée de la myocardite toxique dans des modèles murins ( et ont également montré une diminution marquée des modifications histopathologiques indésirables du myocarde chez les souris traitées avec des anthracyclines . L'administration d'IECA en tant qu'agent cardioprotecteur a été étudiée chez des patients cancéreux à haut risque (définis par une augmentation de la valeur de la troponine I) et s'est avérée efficace . Le rôle des IEC dans la prévention de la cardiotoxicité induite par les anthracyclines n'a pas été examiné auparavant dans un cadre contrôlé randomisé.

Une bonne évaluation et une prédiction précoce de la cardiotoxicité nécessitent un consensus sur des méthodes de surveillance sensibles et spécifiques dans la population pédiatrique. Cependant, plusieurs études ont abordé la question en évolution rapide de l'évaluation de la cardiotoxicité. Plusieurs biomarqueurs cardiaques ont été utilisés pour surveiller et prédire la cardiotoxicité. Parmi ces marqueurs figurent : la troponine cardiaque T (cTnT), la troponine cardiaque I (cTnI), le peptide natriurétique auriculaire (ANP), le peptide natriurétique cérébral (BNP), le pro-BNP N-terminal (NT-pro-BNP), le peroxyde lipidique sérique , et carnitine sérique. Plusieurs revues systématiques ont mis en évidence la difficulté d'évaluer ces biomarqueurs en raison de plusieurs limites dans les études réalisées et de la grande variabilité. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir l'efficacité des marqueurs cardiaques chez les enfants, leur lien avec la dose d'anthracycline et leur utilisation pour prédire le risque individuel de développement et de progression de la cardiotoxicité.

Cependant, des études plus récentes ont montré que les troponines sont préférées en raison de leur sensibilité et de leur spécificité élevées, en particulier lorsqu'elles sont couplées à des modalités d'imagerie.

Les modalités d'imagerie pour le diagnostic et le suivi de la cardiotoxicité sont le principal gold standard. L'échocardiogramme (Doppler) est la méthode la plus couramment utilisée en raison de sa grande disponibilité et de son caractère non invasif. L'angiocardiographie radionucléide (ARN), y compris la MUGA, a également été utilisée. Bien que les études d'ARN présentent une variation intra-individuelle et intra-observateur plus faible lors de l'obtention et de l'analyse des résultats, seules des informations limitées concernant la fonction diastolique sont obtenues. Les ARN exposent également les patients aux radiations.

Une étude récente a démontré que l'utilisation de l'indice de performance myocardique dérivé du Doppler tissulaire est un paramètre plus robuste dans la détection du dysfonctionnement ventriculaire causé par la doxorubicine par rapport au Doppler.

En résumé, la cardiotoxicité induite par les anthracyclines continue d'être l'un des problèmes les plus difficiles auxquels sont confrontés les enfants atteints de cancer pendant et après le traitement. Il n'existe actuellement aucun consensus sur la meilleure méthode de détection précoce et de surveillance de la cardiotoxicité chez les enfants atteints de cancers. Les troponines, l'échocardiographie et le Doppler tissulaire ont montré des résultats prometteurs en tant que modalités efficaces, mais elles doivent être étudiées plus avant, en particulier dans cette population spécifique. Plusieurs agents protecteurs ont également été essayés pour prévenir la cardiotoxicité. Les inhibiteurs de l'ECA ont montré des résultats prometteurs chez les patients cancéreux adultes, mais ils n'ont pas été étudiés auparavant dans la population pédiatrique.

Objectifs de l'étude:

Objectif de l'étude : (Instructions : indiquez l'objectif que vous devez atteindre) Prévention et détection précoce de la cardiotoxicité induite par la chimiothérapie chez les enfants atteints de tumeurs osseuses et de leucémie myéloïde aiguë.

Objectifs spécifiques : (Instructions : indiquez les détails de chaque objectif qui mènera finalement à la réalisation du but)

1. Déterminer l'incidence de la cardiotoxicité précoce et tardive (subclinique et clinique) pendant la chimiothérapie aux anthracyclines chez les enfants atteints de tumeurs osseuses et de LAM, ainsi que les facteurs de risque associés.
2. Déterminer le rôle de l'ACE-I dans la prévention de la cardiotoxicité liée à la chimiothérapie
3. Déterminer le rôle de la troponine I (TnI) en tant que marqueur précoce de la toxicité cardiaque.
4. Mesurer la précision d'autres techniques radiologiques pour la détection précoce de la cardiotoxicité comme l'imagerie Doppler tissulaire (TDI) et l'écho de suivi de chatoiement (STE).

Objectifs secondaires : (Consignes : ce sont des objectifs subsidiaires qui pourraient être étudiés au cours du projet mais ne sont pas les objectifs principaux de l'étude, ils sont facultatifs et varient selon le type d'étude).

1. Normaliser la surveillance, l'évaluation et le classement de la cardiotoxicité sur la base du CTCAE,v4 et de la classification de Ross modifiée.
2. Normaliser la déclaration des fonctions cardiaques à l'aide de feuilles électroniques sur Cerner pour la documentation.